Dans une étude récente publiée dans Communications naturellesles chercheurs établissent AnimalGAN comme une alternative fiable pour générer des données de pathologie synthétiques dans le but de réduire à terme les tests sur les animaux dans les évaluations de la sécurité des médicaments et de prédire avec précision l’hépatotoxicité.
Étude: Un modèle de réseau contradictoire génératif alternatif aux études animales pour l’évaluation de la pathologie clinique. Crédit d’image : Marques/Shutterstock.com
Qu’est-ce qu’AnimalGAN ?
Dans le cadre de la loi de modernisation 2.0 de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui prône les 3R : remplacement, réduction et raffinement, le Animal Generative Adversarial Network (AnimalGAN) apparaît comme un modèle GAN qui génère des données de pathologie clinique, remettant en question les préoccupations éthiques liées aux tests sur les animaux. AnimalGAN surpasse la relation quantitative structure-activité (QSAR) dans les prévisions d’hépatotoxicité et équivaut à de véritables études sur des animaux.
En facilitant de vastes expériences virtuelles, AnimalGAN pourrait améliorer les prédictions d’événements toxicologiques rares et améliorer la traduction des résultats chez l’animal vers l’humain. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer sa précision prédictive et consolider le rôle d’AnimalGAN en tant qu’alternative fiable à l’expérimentation animale.
À propos de l’étude
L’initiative AnimalGAN a utilisé la base de données des systèmes d’évaluation de la toxicité assistée par le projet Toxicogenomics-Genomics (TG-GATE) pour faire progresser la toxicologie prédictive. Le modèle AnimalGAN combinait des descripteurs moléculaires et des conditions de traitement pour simuler les résultats de pathologie clinique à l’aide d’un cadre GAN, intégrant ainsi le GAN conditionnel (cGAN) avec Wasserstein-GAN (WGAN) pour améliorer la stabilité et traiter les petites tailles d’échantillon.
Le générateur G a reçu une structure moléculaire représentée par un vecteur de 1826 dimensions, un niveau de dose, une durée de traitement et un vecteur de bruit aléatoire de 1828 dimensions. L’architecture de G était un réseau entièrement connecté avec cinq couches qui généraient un vecteur d’indicateurs de pathologie clinique. Le discriminateur D a évalué ces indicateurs par rapport aux conditions de traitement et a été structuré comme un perceptron à sept couches avec abandon pour éviter le surapprentissage.
AnimalGAN a été formé sur les données de 8 078 rats, dont 80 % pour la formation et 20 % pour les tests. Ce modèle visait à reproduire les mesures cliniques en utilisant des mesures telles que le nombre de cellules sanguines valides, la similarité cosinus et l’erreur quadratique moyenne (RMSE) pour la validation.
Après 6 000 époques, les données générées par AnimalGAN reflétaient fidèlement les données réelles. De plus, les performances d’AnimalGAN ont été testées par rapport à des données inédites, confirmant ainsi la capacité prédictive du modèle. Les prédictions d’AnimalGAN ont également été comparées aux prédictions QSAR, démontrant ainsi les différences de performances prédictives.
Pour l’évaluation de la toxicité, les résultats d’AnimalGAN ont été comparés aux résultats expérimentaux réels qui ont confirmé leur cohérence. La validation externe avec l’ensemble de données DrugMatrix a confirmé la vitalité et l’applicabilité du modèle, indiquant ainsi son potentiel en tant qu’alternative aux tests sur les animaux pour prédire les résultats cliniques.
Résultats de l’étude
AnimalGAN, un nouveau modèle de toxicologie informatique, a démontré une capacité impressionnante en générant 38 mesures de pathologie clinique et en imitant des réponses biologiques complexes à des durées et des doses de traitement variées. AnimalGAN a été minutieusement formé sur les données de 6 442 rats dans 1 317 scénarios de traitement distincts avec 110 composés de la base de données TG-GATE.
L’efficacité d’AnimalGAN a été évaluée sur un nouveau groupe de 1 636 rats. Les résultats ont montré une correspondance frappante entre les données synthétiques produites par AnimalGAN et les données cliniques réelles, mises en évidence par une faible marge d’erreur et une correspondance parfaite dans la similarité des modèles. L’utilisation du t-SNE pour la confirmation visuelle souligne encore l’exactitude du modèle dans l’émulation des résultats biologiques du monde réel.
La force d’AnimalGAN a été rigoureusement évaluée à l’aide de trois scénarios difficiles, chacun étant conçu pour tester la capacité du modèle à prédire de manière fiable les résultats de différents types de médicaments. Les tests impliquaient des médicaments dont la structure chimique, la catégorie thérapeutique et le délai d’approbation de la FDA variaient considérablement par rapport à ceux utilisés pour développer AnimalGAN. Remarquablement, le modèle a systématiquement reproduit son succès initial, démontrant ainsi sa fiabilité, même lorsqu’il est appliqué à des médicaments nettement différents de ceux de son ensemble de formation.
Les performances d’AnimalGAN ont également été comparées à celles des méthodes conventionnelles d’intelligence artificielle (IA), telles que les modèles de relation quantitative structure-activité (QSAR), qui sont généralement modélisés pour prédire séparément chaque mesure de pathologie clinique. Comapratveiyl, AnimalGAN a été associé à la capacité impressionnante de prédire simultanément les 38 mesures avec une plus grande précision, soulignant ainsi ses prouesses prédictives avancées par rapport aux modèles traditionnels.
L’applicabilité réelle d’AnimalGAN a été confirmée dans un scénario d’évaluation toxicologique typique, dans lequel le modèle était chargé de comparer les groupes de traitement aux groupes témoins afin d’établir des marges de sécurité. Les prédictions du modèle se sont étroitement alignées sur les données réelles des tests sur les animaux et ont atteint des taux de concordance presque parfaits. Cela a mis en évidence le potentiel d’AnimalGAN en tant qu’outil puissant pour les évaluations de l’hépatotoxicité et de la néphrotoxicité, suggérant ainsi qu’il pourrait réduire considérablement le besoin d’expérimentation animale dans ces domaines.
Une validation externe d’AnimalGAN a été réalisée à l’aide des données de la base de données DrugMatrix pour évaluer davantage son exactitude. Malgré la variabilité inhérente des mesures de pathologie clinique dans différents contextes expérimentaux, AnimalGAN a atteint une cohérence de plus de 80 % lors de la comparaison des résultats entre les ensembles de données, renforçant ainsi son applicabilité et sa fiabilité dans diverses conditions.
AnimalGAN a également anticipé le risque de lésions hépatiques idiosyncratiques d’origine médicamenteuse (iDILI), un formidable défi dans la surveillance de la sécurité des médicaments. En reproduisant virtuellement la pathologie clinique d’une large population de rats, AnimalGAN était capable de prédire la probabilité d’apparition d’iDILI. De plus, le modèle a différencié les risques associés à un ensemble de médicaments contre le diabète, confirmant ainsi sa contribution précieuse à l’identification des problèmes potentiels de sécurité des médicaments avant qu’ils n’apparaissent en milieu clinique.