Un petit ver appelé le C. elegans permet aux scientifiques d’explorer la théorie émergente selon laquelle la maladie de Parkinson commence dans l’intestin.
La clé de la condition connue pour produire des tremblements incontrôlables, mais également caractérisée par des problèmes cognitifs et des troubles gastro-intestinaux comme la constipation, est une forme collante et toxique de la protéine alpha-synucléine, qui gomme littéralement les travaux de nos neurones et les tue.
Bien que cela puisse sembler contre-intuitif, il existe des preuves provenant de laboratoires scientifiques comme celui de la neuroscientifique Danielle Mor, PhD, que la protéine toxique s’agrège dans les neurones de l’intestin avant d’interférer avec les neurones du cerveau. La collection d’alpha-synucléine destructrice, appelée corps de Lewy, a également été découverte à l’autopsie dans des neurones incrustés dans la paroi du tractus gastro-intestinal de patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce.
C’est maintenant un domaine de recherche brûlant. Je pense que nous devons intervenir au stade de l’intestin et c’est honnêtement assez excitant. »
Danielle Mor, membre du corps professoral, Département de neurosciences et de médecine régénérative, Medical College of Georgia de l’Université Augusta
On sait que les neurones de l’intestin communiquent régulièrement avec ceux du cerveau et vice versa, mais la façon dont l’alpha-synucléine est perturbée dans les deux est une autre incertitude.
Toujours dans des modèles animaux, des scientifiques comme Mor ont observé les bourres collantes cracher d’un neurone et être absorbées par le suivant. Ils ont également observé les bourres collantes dans l’intestin remonter la moelle épinière jusqu’au cerveau. Il semble que ce partage malheureux se produise principalement entre des neurones qui se connectent et communiquent déjà, dit Mor.
Elle vient de recevoir une bourse de recherche précoce de 400 000 $ sur deux ans du département américain de la Défense, qui l’aide à en savoir plus sur les effets de l’alpha-synucléine dérivée de l’intestin sur la cognition, comment elle pénètre dans les neurones et s’il existe des médicaments existants qui peut dissuader l’impact cognitif.
Mor est parmi les premiers scientifiques à étudier comment l’alpha-synucléine dans l’intestin affecte la cognition. Et la transparence tout au long de la vie C. elegans sont un excellent modèle pour rechercher des réponses, dit Mor.
Ces nématodes, ou vers ronds, malgré leur taille d’environ 0,039 pouces, ont un nombre de gènes et un pool de gènes similaires à ceux des humains. Ils ont également un tube digestif et bon nombre des mêmes neurotransmetteurs que les humains. Les neurotransmetteurs sont des messagers chimiques qui permettent aux neurones de communiquer comme l’acétylcholine, associée à la mémoire et à l’apprentissage, et la dopamine, qui est impliquée pour vous aider à ressentir des émotions positives comme la satisfaction et le plaisir et nous aider à planifier nos mouvements. La dopamine est connue pour être considérablement appauvrie dans la maladie de Parkinson. En fait, on pense qu’un équilibre sain entre la dopamine et l’acétylcholine est perdu dans la maladie de Parkinson et joue un rôle majeur dans le mouvement incontrôlé qui caractérise généralement la maladie. La mort des neurones qui produisent la dopamine est un axe majeur de la recherche sur la maladie de Parkinson.
De plus, comme les humains, les vers ont un système nerveux alimentaire, qui est essentiellement un réseau de neurones dans l’intestin qui coordonnent des fonctions telles que la digestion et l’absorption des nutriments, et où Mor pense que l’alpha-synucléine précoce se rassemble en premier et pourquoi elle a développé ses modèles de vers.
« Ici, nous avons de nouveaux modèles, nous modélisons la transmission de l’alpha-synucléine de l’intestin au cerveau, ce qui, selon nous, est une manière potentielle dont cette maladie survient chez l’homme et maintenant nous allons tester la fonction cognitive. Maintenant, nous allons tester l’apprentissage et la mémoire dans ces vers », dit Mor.
Les modèles de vers précédents pour la maladie de Parkinson ont des vers exprimant l’alpha-synucléine humaine dans les neurones du cerveau. Mor a décidé de commencer par donner aux vers une version toxique de la protéine humaine. Elle l’a vu se propager au cerveau et la dégénérescence résultante des neurones dopaminergiques dans le cerveau des vers en quelques jours seulement.
« J’ai vu qu’il se propageait à leurs différents tissus corporels, et j’ai vu les neurones dégénérer et j’ai vu le ver avoir des problèmes moteurs en quelques jours », dit Mor. Elle note que quelques jours, c’est long pour les vers dont la durée de vie n’est que de deux à quatre semaines.
Pour les études nouvellement financées, elle se concentre sur les problèmes cognitifs qui apparaissent souvent plus tard dans la maladie de Parkinson. Ainsi, alors que l’alpha-synucléine destructrice se déplace de l’intestin au cerveau, elle teste l’apprentissage et la mémoire dans les vers, ce qui, selon elle, de manière apparemment contre-intuitive, n’est pas si difficile à faire.
« Ils peuvent apprendre l’association entre beaucoup de choses différentes », dit Mor. Dans ce cas, elle se concentre sur l’association d’une odeur forte et parfumée à la nourriture. La butanone, un composé organique incolore souvent utilisé comme solvant industriel, fournit l’odeur et les bactéries sont la nourriture préférée des vers. Le C. elegans faire l’association en une heure environ mais c’est un souvenir à court terme.
« Une fois qu’ils associent cette odeur à la nourriture, ils se dirigent vers cette odeur », dit-elle. « C’est ainsi que nous leur donnons le quiz. » L’une des questions auxquelles elle veut répondre est de savoir si le fait de nourrir les vers avec l’agrégat de protéines qu’elle a vu voyager vers le cerveau réduit leur association et leurs scores.
Elle souhaite également mieux comprendre comment l’alpha-synucléine pénètre dans les neurones de l’intestin. Il existe des preuves, du moins en culture, que la protéine toxique se lie à un revêtement de sucre sur les cellules, appelé protéoglycanes, qui fonctionne comme un récepteur et l’alpha-synucléine est absorbée par ce neurone sans méfiance.
Elle a déjà renversé quelques gènes dans la voie qui fabrique le revêtement de sucre, ce qui a réduit la destruction des neurones dopaminergiques et atténué certains des symptômes de la maladie chez les vers.
« Nous pensons que nous empêchons l’alpha-synucléine de pénétrer réellement dans les cellules », déclare Mor, et maintenant son laboratoire examine plus directement si cela est correct. À l’heure actuelle, ils abattent 17 gènes liés aux protéoglycanes qu’ils soupçonnent de jouer un rôle pour commencer à identifier ceux qui le font réellement.
Pour accélérer l’identification des médicaments qui pourraient aider et apporter cette aide aux gens, elle effectue un dépistage à haut débit des médicaments déjà disponibles et approuvés par la Food and Drug Administration. Plutôt que de cibler l’alpha-synucléine, elle veut des médicaments qui aideront à corriger la toxicité en aval de la protéine qui perturbe le métabolisme et le fonctionnement normaux des neurones et conduit finalement à leur mort.
« Nous pensons que le métabolisme cellulaire est une caractéristique clé de la façon dont les neurones meurent », a déclaré Mor. Elle note que d’autres mènent des études d’anticorps monoclonaux contre la protéine elle-même, mais les résultats ne sont pas encore connus.
Ses nouveaux modèles de vers sont complémentaires aux modèles de souris existants développés avec cette approche de l’intestin au cerveau, mais contrairement à ces modèles de souris, son modèle de ver est plus rapide pour les manipulations à grande échelle nécessaires à ce stade pour analyser le problème, dit-elle.
Bien que le rôle habituel de l’alpha-synucléine ne soit pas clair comme du cristal, les neurones possèdent naturellement une grande partie de la protéine, qui semble avoir un rôle important dans le maintien de valises biologiques appelées vésicules, qui dans ce cas aident les neurones à communiquer, et les neurones font beaucoup de communicant.
Le chemin de «l’intestin au cerveau» dans la maladie de Parkinson est cohérent avec les expositions à des toxines environnementales dans les aliments ou l’eau ou dans les zones de guerre ou à d’autres expositions professionnelles. « Nous devrions savoir si nous nous mettons en danger et pour le moment, nous ne le savons pas », a déclaré Mor.
Une autre possibilité est que le microbiome intestinal, qui a des fonctions importantes comme aider à réguler le métabolisme et notre réponse immunitaire en plus d’aider à digérer les aliments, puisse être déséquilibré par la nourriture que nous mangeons ou les médicaments que nous prenons ou même le stress. La réalité est qu’il pourrait y avoir plusieurs façons dont l’alpha-synucléine devient problématique, dit-elle.
Le déclin cognitif chez les patients a tendance à se produire plus tard dans la maladie de Parkinson et présente un degré élevé de variabilité. La perte d’odorat et les problèmes de sommeil sont d’autres symptômes.
Le médecin scientifique Chandramohan Wakade, MBBS, doyen associé de la recherche au Collège des sciences de la santé alliées de l’UA, et Erhard Bieberich, PhD, biochimiste au Collège de médecine de l’Université du Kentucky, sont les mentors de Mor sur la nouvelle subvention.