Dans un article de perspective récent publié dans la revue de l'Association Alzheimer Alzheimer et démenceDes chercheurs du Royaume-Uni et des Pays-Bas ont examiné les avantages, les inconvénients et les défis associés à l’utilisation de médicaments d’immunothérapie amyloïde pour traiter la maladie d’Alzheimer à un stade précoce, du point de vue clinique et des perspectives des systèmes de santé et de la santé de la population.
Perspectives : Considérer les défis posés par les nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer : perspectives cliniques, démographiques et du système de santé. Crédit photo : Juan Gaertner / Shutterstock
Sommaire
Perspective clinique de l’immunothérapie amyloïde
L'immunothérapie amyloïde consiste à utiliser des anticorps qui ciblent la protéine β-amyloïde pour empêcher son accumulation et la formation de plaques amyloïdes, l'une des principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. L'approbation récente de la thérapie amyloïde par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été controversée en raison de rapports d'effets indésirables et du manque de clarté sur les impacts à long terme de cette méthode de traitement.
Les deux essais de phase III sur les médicaments d'immunothérapie anti-amyloïde donanemab et lecanemab ont montré que, par rapport au placebo, ces médicaments ont réussi à réduire le taux de déclin fonctionnel et cognitif. Cependant, les tailles d'effet observées sont bien inférieures au seuil minimum d'importance clinique.
Les chercheurs ont également observé que seulement 80 % des participants ont terminé les essais cliniques et que les taux d’abandon étaient plus élevés dans les groupes d’intervention que dans les groupes placebo, ce qui aurait pu potentiellement biaiser les résultats en faveur de l’immunothérapie amyloïde.
De plus, des événements indésirables tels que des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde ou ARIA, notamment des hémorragies et des œdèmes cérébraux, ont été signalés chez près de 30 % des participants. Les essais sur le donanemab ont signalé trois décès dus à l'ARIA, tandis que l'extension de l'essai ouvert sur le lécanemab a enregistré deux décès dus à des hémorragies et à une inflammation liée à l'amyloïde.
Les personnes porteuses de l'allèle apolipoprotéine E4 (APOE4) qui présentaient un risque plus élevé de maladie d'Alzheimer ont également montré des taux plus élevés de réactions indésirables et des taux de réponse au traitement plus faibles, ce qui indique que des tests génétiques sont nécessaires avant que l'immunothérapie amyloïde ne soit recommandée comme option de traitement.
De plus, l’immunothérapie amyloïde repose sur l’hypothèse de la cascade amyloïde, qui implique l’accumulation d’amyloïdes dans le cerveau comme cause de la démence. Bien que ce traitement soit fondé sur l’hypothèse selon laquelle l’élimination de l’accumulation d’amyloïdes au fil du temps ralentira la progression de la maladie, les effets à long terme de ce traitement restent inconnus.
Conséquences pour la santé de la population
Les participants aux essais de phase III sur les médicaments d'immunothérapie anti-amyloïde ont été recrutés sur la base de diagnostics de démence légère ou de troubles cognitifs légers et de niveaux élevés d'amyloïde caractéristiques de la maladie d'Alzheimer précoce. Les essais sur le donanemab ont également recruté des participants sur la base de niveaux élevés de protéine tau.
L'exclusion des patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentant des comorbidités et des co-neuropathies a entraîné une concentration des essais de phase III sur un groupe très homogène, afin de maximiser l'efficacité. Les résultats ont donc été difficiles à généraliser à l'ensemble de la population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'exclusion des patients atteints de pathologies démentielles mixtes a également eu un impact sur l'applicabilité des résultats à la population générale de patients.
Les données de ces essais cliniques contrastent avec la couverture médiatique de ces médicaments, qui prétend que ces médicaments d'immunothérapie anti-amyloïde ont une large applicabilité. Cependant, les données des essais indiquent qu'un très faible pourcentage de patients atteints de la maladie d'Alzheimer répond aux critères d'éligibilité pour les essais.
L'âge moyen de la population étudiée était également plus jeune que l'âge moyen de la population mondiale de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui réduit encore la généralisabilité des résultats. Les chercheurs estiment que l'exclusivité de la population étudiée dans le cadre des essais cliniques, combinée aux faibles tailles d'effet rapportées par les essais, pose des défis spécifiques pour traduire l'efficacité en bénéfices pour l'échelle de la population plus large.
Perspectives du secteur de la santé
Les chercheurs ont discuté des médicaments d'immunothérapie anti-amyloïde actuellement approuvés pour une utilisation clinique et de la réception de ces médicaments parmi la population de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les médicaments actuellement approuvés par la FDA comprennent l'aducanumab, le lecanemab et le donanemab.
Bien que l'aducanumab ait été approuvé sur la base de la réussite de l'élimination des amyloïdes comme critère d'évaluation, la faible utilisation du médicament a entraîné l'arrêt des essais de phase IV et la fin de la commercialisation de l'aducanumab par Biogen aux États-Unis. Le lécanemab et le donanemab ont tous deux été approuvés sans contre-indications pour les patients présentant des comorbidités ou des co-neuropathologies. Cependant, les recommandations incluent la prudence lors de la prescription de ces médicaments aux personnes à haut risque d'hémorragie ou à celles porteuses de l'allèle à haut risque APOE4.
L’approche du système de santé en matière d’immunothérapie amyloïde a également examiné les besoins financiers et en ressources pour la méthode de traitement. Ces besoins comprenaient des tomographies par émission de positons (TEP), des ponctions lombaires pour l’évaluation des marqueurs amyloïdes, diverses évaluations cliniques, des examens d’imagerie par résonance magnétique pour détecter l’accumulation d’amyloïdes et des tests génétiques pour l’allèle APOE4 à haut risque afin de déterminer l’éligibilité au traitement.
Le fardeau financier et les ressources considérables que représente le processus de diagnostic pour déterminer l’éligibilité à l’immunothérapie amyloïde et les exigences ultérieures pour l’administration du traitement, y compris les centres spécialisés pour effectuer les perfusions, ajoutent également aux défis pour rendre la méthode viable dans les pays à revenu moyen et faible.
Conclusions
Dans l’ensemble, à travers cet article de perspective, les chercheurs ont présenté une vision concise des défis actuels pour faire de l’immunothérapie amyloïde une option de traitement largement applicable et abordable pour la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.
Alors que les recherches visant à développer des options de traitement plus efficaces pour la maladie d’Alzheimer se poursuivent, l’opinion actuelle sur l’immunothérapie amyloïde est que plusieurs préoccupations et défis cliniques, à l’échelle de la population et associés aux soins de santé doivent être abordés pour en faire une option thérapeutique favorable.
