Le paludisme représentant toujours une menace constante et souvent mortelle pour des milliards de personnes dans le monde, de nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence pour combattre l'infection. Ceci est rendu plus difficile par les multiples étapes du cycle de vie du parasite.
Un nouveau rapport dans Scientific Advances fait état de la tafénoquine, un promédicament qui pourrait répondre aux critères d'une campagne d'éradication de masse.
Étude: Les promédicaments polymères ciblant le foie, administrés par voie sous-cutanée, améliorent la fenêtre thérapeutique de la tafénoquine pour la guérison radicale du paludisme. Crédit d’image : nechaevkon/Shutterstock.com
Sommaire
La situation du paludisme
Le monde a connu près de 250 millions d’infections palustres causées par le parasite du paludisme. Plasmodiumavec plus de 600 000 décès en 2021. La plus grande urgence de santé publique liée au paludisme est peut-être sur le point de survenir d’ici 20 ans, selon les dirigeants africains.
Alors que P. falciparum est le parasite le plus mortel, P. vivax est à l'origine du plus grand nombre de cas car il possède le plus grand habitat. Environ 3,3 milliards de personnes risquent ainsi de P. vivax infection à l’échelle mondiale. Ils vivent sur les continents américains, en Inde, en Asie du Sud-Est et dans les régions du Pacifique occidental.
Avec l’expansion attendue de l’habitat, la situation ne fera qu’empirer au cours des prochaines décennies. P. vivax passe par un stade hypnozoïte, au cours duquel le parasite devient dormant dans les cellules du foie. À ce stade, il est invulnérable aux traitements standards contre le paludisme.
Les hypnozoïtes comportent non seulement un risque de rechute, mais sont également essentiels à la poursuite de la chaîne de transmission de ces personnes même après qu'elles ont été traitées contre le paludisme. Le besoin de nouveaux médicaments adaptés aux campagnes d’administration de masse et d’éradication est évident.
Seuls deux médicaments à base de 8-aminoquinoléine (8-AQ), la primaquine et la tafénoquine (TQ), ont été approuvés pour le traitement radical du paludisme. Ce terme fait référence à la suppression P. vivax hypnozoïtes de toutes les cellules hépatiques.
Le problème de la tafénoquine
La tafénoquine est un médicament oral pris en dose unique, contrairement au régime de 14 jours requis pour la primaquine. Cependant, il ne convient pas aux personnes présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), un défaut enzymatique courant, ni à celles dont le statut en G6PD est inconnu.
Cette carence, qui touche environ 400 millions de personnes dans le monde – près de 17 % dans certaines régions – offre une certaine protection contre le paludisme grave mais complique également le traitement par la tafénoquine.
Chez les personnes affectées, le médicament peut induire une oxydation toxique des globules rouges, entraînant une anémie hémolytique grave, une insuffisance rénale et potentiellement la mort en cas de carence grave. Ironiquement, les mêmes métabolites oxydants qui provoquent ces effets permettent également à la tafénoquine de tuer les parasites du paludisme.
Compte tenu de l’accès inégal au test G6PD, en particulier dans les zones à faibles ressources qui souffrent également d’une forte prévalence du paludisme, la tafénoquine ne convient pas à beaucoup de personnes qui en ont besoin. De plus, les personnes atteintes de cette carence servent de réservoir au parasite, entravant ainsi les efforts d’éradication massive.
Pour relever ces défis, des recherches sur les promédicaments ont été menées pour potentiellement élargir la marge thérapeutique, même légèrement. Des études antérieures suggèrent que ces modifications pourraient rendre la tafénoquine sans danger pour les personnes présentant un déficit en G6PD.
« Alors que la dose approuvée de 300 mg de TQ limitait la dose dans la cohorte déficiente en G6PD, une dose de 100 mg n'a pas produit d'hémotoxicité..» Cependant, une dose de 300 mg TQ peut ne pas suffire à produire une guérison radicale.
Une solution potentielle
Les chercheurs ont développé un promédicament polymère pour améliorer l'indice thérapeutique de la tafénoquine (TQ) administrée par voie sous-cutanée (SC). Cette modification entraîne des concentrations sanguines maximales plus faibles, réduisant ainsi le risque d’anémie hémolytique.
Le promédicament est également conçu pour optimiser le transport à travers les cellules hépatiques, dans le but de parvenir à une guérison radicale avec une dose unique tout en minimisant la production de métabolites hémotoxiques dans le foie.
Le promédicament est conçu pour rester stable dans la circulation sanguine, mais il est décomposé par les enzymes cathepsine dans le corps. Compte tenu de l'absence d'options non-8-aminoquinoléine (non-8-AQ) pour les remèdes radicaux et du caractère pratique de l'administration SC dans les efforts d'éradication de masse, ce développement pourrait représenter un progrès significatif.
Dans des études comparatives, ce promédicament s'est avéré plus efficace contre les sporozoïtes de Plasmodium berghei que le TQ oral et a présenté une hémolyse réduite dans un modèle murin humanisé de déficit en G6PD.
Un obstacle majeur au développement de médicaments destinés à des guérisons radicales est le manque de modèles animaux imitant avec précision l’effet des médicaments anti-hypnozoïtes sur Plasmodium vivax. Actuellement, le seul modèle de primate disponible utilise les hypnozoïtes de Plasmodium cynomolgi, et des différences métaboliques et pharmacologiques significatives existent entre les réponses humaines et primates au TQ.
Par conséquent, l’étude a utilisé des hépatocytes primaires de primates non humains avec des hypnozoïtes de P. cynomolgi pour évaluer le promédicament. De plus, la recherche a évalué le coût des marchandises vendues (COGS) et la fabricabilité pour déterminer la faisabilité de la production du promédicament à grande échelle.
Qu’a montré l’étude ?
En modifiant le lieur stable dans le sang dans le promédicament, les chercheurs ont quadruplé la stabilité du promédicament lors de l’administration SC.
Le promédicament pSVCTQ optimisé modifié a été facilement clivé dans les cellules hépatiques.
Étonnamment, il ciblait le foie, avec une exposition des hépatocytes significativement plus élevée que la TQ orale. Simultanément, il présentait une sélectivité, avec une concentration maximale significativement plus faible dans le plasma.
Deux métabolites importants du TQ ont également été augmentés de manière sélective dans le foie par rapport au sang par rapport au TQ oral. L’exposition des cellules hépatiques au promédicament était donc comparable à celle consécutive à une administration orale.
Une activité dose-dépendante a été observée, avec une élimination complète des parasites à 10 mg/kg, supérieure à la TQ orale. Il a donc été démontré que le mécanisme sous-jacent était une exposition hépatique plus élevée.
En conséquence, l'hémotoxicité a également été réduite de plus de deux fois avec pSVCTQ, en utilisant la norme industrielle d'évaluation, un modèle de souris humanisée présentant un déficit en G6PD. Le promédicament se lie aux récepteurs membranaires à la surface de la cellule pour pénétrer dans la cellule par endocytose, ainsi qu'au niveau des récepteurs ASGPR qui varient dans le temps.
Le COGS pourrait être réduit à 36 % grâce à la refonte du promédicament, rendant le produit plus attrayant pour les pays à faibles ressources. Sa fabricabilité pourrait être améliorée.
Conclusions
« Ces résultats montrent comment le polymère pourrait être conçu et optimisé pour répondre aux exigences COGS et à l'équité en matière de santé, plutôt que par l'indice thérapeutique seul..»
Le promédicament devrait améliorer les perspectives d’éradication massive. De plus, les résultats pourraient être utilisés pour concevoir d’autres thérapies pour plusieurs organes internes.
« Ensemble, ces résultats valident la plate-forme de conception de promédicaments TQ ciblant le foie en tant qu'approche thérapeutique importante pour répondre au besoin spectaculairement non satisfait de thérapies radicales contre le paludisme..»
