Un superordinateur aide à trouver 64 composés comme inhibiteurs potentiels de la protéase COVID-19

Une nouvelle étude publiée dans Chemrxiv en avril 2020 décrit l'identification de 64 composés qui pourraient potentiellement être des inhibiteurs de la réplication du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) qui est à l'origine de la pandémie actuelle de la maladie COVID-19. La recherche a été effectuée en utilisant un modèle pharmacophore d'une enzyme virale essentielle, en extrayant des données de la base de données de la Food and Drug Administration (FDA) des conformations des médicaments approuvés.

La maladie virale pneumonique appelée COVID-19, causée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2, a créé des foyers de décès et de maladies graves ou critiques à travers le monde. À l'heure actuelle, il a fait plus de 2,14 millions de victimes, dont plus de 143 000 sont décédées. Beaucoup d'entre eux étaient des travailleurs de la santé en service.

Il n'y a évidemment pas de vaccin à l'heure actuelle, car le virus n'a été identifié qu'à la fin du mois de décembre 2019. Il n'existe pas non plus de remède actuellement connu. L'espoir de contenir la pandémie repose sur l'efficacité des mesures de distanciation sociale et de verrouillage, ainsi que sur la recherche des contacts et la mise en quarantaine. Ces mesures sont conçues pour empêcher le mouvement des personnes qui pourraient potentiellement être porteuses du virus avec ou sans symptômes, et qui pourraient infecter d'autres personnes par des gouttelettes respiratoires ou d'autres modes de transmission.

Bien que ceux-ci soient destinés à «aplatir la courbe» ou à réduire le taux d'apparition de nouveaux cas, la seule façon de contenir l'épidémie serait de trouver un vaccin ou un médicament thérapeutique efficace qui inhibe la réplication virale.

Entrez dans le centre du supercalculateur

Des chercheurs du San Diego Supercomputer Center (SDSC) ont récemment créé un modèle de pharmacophore pour aider à trouver les médicaments potentiels qui pourraient lier la protéase virale, la clé du processus de réplication virale et, par conséquent, essentiel pour une infection virale en cours. Un pharmacophore est un concept abstrait, un arrangement précis de caractéristiques électroniques et stériques communes sous forme d'atomes, de groupes ou de groupes fonctionnels, qui doivent être présents pour permettre à une petite molécule d'interagir spécifiquement avec une cible biologique sélectionnée, afin de stimuler soit ou inhiber la réponse biologique par cette liaison.

C'est l'une des principales exigences pour qu'une petite molécule soit considérée comme un candidat médicament potentiel.

Comment trouver un pharmacophore

La modélisation des pharmacophores est une application de la chimie informatique moderne. Il permet à l'investigateur de définir les caractéristiques centrales de différentes molécules qui ont la même activité biologique. Pour créer un pharmacophore, les scientifiques recherchent plusieurs ligands (molécules avec différents types de structures) qui sont liés au même site de liaison de la même protéine.

Pour chaque ligand, l'ensemble des structures conformationnelles 3D à basse énergie ou stables qui inclut probablement la conformation bioactive est identifié. Les ligands sont ensuite superposés ou ajustés, de sorte qu'ils sont alignés par une caractéristique commune. L'arrangement le plus étendu qui est commun à tous les ligands s'appelle le pharmacophore commun.

Cette image illustre l'azithromycine dans le modèle pharmacophore d'un inhibiteur potentiel de protéase. Le modèle comprend neuf centres fonctionnels: deux donneurs, deux accepteurs, un centre donneur / accepteur et trois centres hydrophobes. Crédit: V. Kouznetsova, I. Tsigelny, D. Huang, San Diego Supercomputer Center / UC San Diego

Que font les inhibiteurs de protéase

Les enquêteurs expliquent le principe de l'approche actuelle. Comparant la cellule hôte à une forteresse assiégée, la scientifique Valentina Kouznetsova affirme que plusieurs lignes de défense sont disponibles pour la cellule. D'une part, le récepteur de surface cellulaire appelé ACE2 s'avère être le point de fixation du virus à la cellule. Les scientifiques expliquent qu'il pourrait y avoir des inhibiteurs ou des anticorps qui empêchent une telle liaison.

Kouznetsova dit que ce sont la première ligne de défense, mais la deuxième ligne de défense est représentée par des inhibiteurs de protéase – des médicaments qui inhibent l'ARN polymérase de l'enzyme virale clé. Sans cette enzyme, le virus ne peut pas se répliquer.

Elle explique: «Pour aider à visualiser cela, c'est comme si les gens sur la lande de la forteresse jetaient des pavés et versaient du goudron chaud sur la tête des ennemis. La deuxième ligne de défense est l'arrivée des ennemis et le combat au corps à corps commence. Cette dernière ligne est ce que font les inhibiteurs de protéase – ils ne permettent pas au virus de produire les protéines virales nécessaires pour une nouvelle attaque. « 

Qu'est-ce que l'étude a fait?

Le modèle de pharmacophore permet aux chercheurs de rechercher dans une base de données de nombreux produits chimiques différents, à la recherche d'un ensemble commun de caractéristiques électroniques et stériques avec la même orientation les unes par rapport aux autres.

Le but de la présente étude était d'identifier les médicaments approuvés par la FDA qui conviennent aux essais cliniques immédiats sur des patients humains. Cette approche a été validée par d'autres recherches sur l'homme impliquant COVID-19, car elle réduit le temps requis pour l'approbation des médicaments en cherchant à réutiliser des médicaments déjà approuvés.

Le professeur Roberto Burioni, virologue et auteur du nouveau livre Virus: le grand défi: du coronavirus à la peste: comment la science peut sauver l'humanité, déclare à propos de cette approche: «Pour combattre une épidémie, il faut de la vitesse et de la stratégie. Plus la réaction est tardive, plus la défaite est probable. »

Dans le scénario actuel, les chercheurs ont pris les conformations moléculaires des inhibiteurs potentiels et les ont soumis à un test de cluster de similarité, en utilisant les empreintes digitales 3D de la molécule. Ils ont également permis à plusieurs molécules de liaison ou de conformation possibles de s'arrimer à la poche de liaison de la protéase, puis ont répété l'amarrage avec n'importe quel composé donné.

Décrivant les résultats, le chercheur Igor Tsigelny dit: «Ce cocktail d'inhibiteurs pourrait aider à sauver des milliers de vies», a déclaré Tsigelny. « Nous avons maintenant publié nos résultats avec Chemrxiv afin que nous puissions passer à des tests appropriés qui permettraient ensuite à ce concept d'être utilisé pendant la crise pandémique actuelle. »