Dans une étude portant sur 991 adultes, les scientifiques du DZNE montrent que les formes les plus courantes de démence frontotemporale (FTD) ainsi que les maladies neurologiques, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP), peuvent être reconnues par des analyses de sang. Leur procédure n’est pas encore prête pour une utilisation médicale de routine, mais à long terme, elle pourrait faciliter le diagnostic de la maladie et faire progresser le développement de nouvelles thérapies dès maintenant. Les résultats publiés dans la revue « Nature Medicine » reposent sur la mesure de certaines protéines présentes dans le sang, qui servent de biomarqueurs. L'étude a également impliqué l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) et d'autres instituts de recherche en Allemagne et en Espagne.
La FTD, la SLA et la PSP forment un spectre de maladies neurodégénératives dont les symptômes se chevauchent et se caractérisent par la démence, des symptômes comportementaux, une paralysie et une fonte musculaire, des troubles du mouvement et d'autres déficiences graves. En Allemagne, on estime que jusqu’à 60 000 personnes sont touchées par l’une de ces maladies. Même si elles sont relativement rares, leurs conséquences sur la santé sont néanmoins graves.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun remède pour aucune de ces maladies. Et, avec les méthodes actuelles, il n’est pas possible de parvenir à un diagnostic concluant de la pathologie moléculaire de ces maladies au cours de la vie d’un patient, car il faut examiner le tissu cérébral. »
Professeur Anja Schneider, chef d'un groupe de recherche au DZNE et directeur du département de psychiatrie de la vieillesse et des troubles cognitifs à l'UKB
Sommaire
Marqueurs diagnostiques
« Cependant, un diagnostic de la pathologie sous-jacente est nécessaire au développement de thérapies et à la stratification des patients en fonction de leur maladie. Seule une telle stratification permet de tester des traitements de fond ciblés et donc potentiellement efficaces », poursuit Schneider, également affilié avec l'Université de Bonn. « Nous montrons maintenant que la PSP, la variante comportementale de la FTD et la grande majorité des cas de SLA, à l'exception d'une mutation particulière, peuvent être reconnues par des analyses de sang et cela s'applique également à leur pathologie sous-jacente. Notre étude est la première à trouver des biomarqueurs spécifiques à une pathologie. Dans un premier temps, l'application concernera probablement la recherche et le développement de thérapies. Mais à long terme, je considère qu'il est réaliste que ces biomarqueurs soient également utilisés pour le diagnostic en routine médicale. Il serait particulièrement important de déterminer comment ces biomarqueurs se développent longitudinalement, c'est-à-dire au cours d'une maladie, et à quel moment ils apparaissent au cours de l'évolution de la maladie.
Détection de protéines
Le nouveau test sanguin, basé sur la mesure des protéines dites tau et TDP-43, pourrait fournir des preuves décisives pour le diagnostic. Il existe un besoin particulièrement fort pour la « variante comportementale du FTD » qui a été étudiée ici. En effet, les symptômes de ce type de DFT le plus courant peuvent être dus à deux pathologies différentes – c'est-à-dire des processus anormaux – dans le cerveau, qui ne peuvent généralement être différenciées que par l'analyse des tissus après la mort. Ce n'est que dans les rares cas où la maladie est génétique que l'analyse de l'ADN peut apporter une certitude au cours de la vie du patient. La prise de sang permet désormais de poser un diagnostic précis tout au long de la vie du patient, même en l'absence de mutation. Ceci constitue à son tour une condition préalable pour tester de nouvelles thérapies contre ces diverses pathologies FTD dans le cadre d’essais cliniques.
Agrégats anormaux
« Il est bien connu que les protéines tau et TDP-43 jouent un rôle clé dans la FTD, la SLA et la PSP, car elles forment des agrégats anormaux dans le cerveau lors de ces maladies. Les événements diffèrent cependant selon les maladies. Nos investigations suggèrent que les taux sanguins de les protéines reflètent ces processus pathologiques », explique Schneider. « Nous avons constaté que la combinaison des deux marqueurs est nécessaire pour le diagnostic de la FTD comportementale, respectivement de ses sous-types, alors que le TDP-43 est suffisant pour la SLA et la protéine tau pour la PSP. Cependant, pour le marqueur tau, nous examinons en réalité deux variantes spécifiques, appelées isoformes, de la protéine tau. »
De minuscules bulles de lipides
La méthode utilise une particularité : en effet, les protéines ne sont pas mesurées directement dans le plasma sanguin. De telles mesures se sont révélées peu concluantes, notamment parce que les protéines tau flottant librement dans le sang sont généralement fragmentées. Au lieu de cela, Schneider et ses collègues ont déterminé les niveaux de deux formes de protéines tau et ceux des protéines TDP-43 trouvées à l'intérieur de ce qu'on appelle les vésicules. Ce sont de minuscules bulles de lipides sécrétées par les cellules du corps et qui peuvent finalement pénétrer dans la circulation sanguine. Grâce à une préparation en plusieurs étapes, comprenant la centrifugation des échantillons de sang, les chercheurs ont pu capturer les protéines contenues dans les vésicules.
Recherche collaborative
Les résultats sont basés sur des données et des échantillons de sang provenant de collectifs d'étude en Allemagne et en Espagne portant sur un total de 991 adultes. Ils étaient atteints de FTD, d’ALS, de PSP ou appartenaient à un groupe témoin composé d’individus sains. Cette situation avec des groupes indépendants de volontaires a permis de valider largement les résultats. D'une part, il s'agissait des cohortes dites DESCRIBE : dans le cadre de ces initiatives de recherche, le DZNE, en collaboration avec plusieurs hôpitaux universitaires allemands, compile des données et des échantillons biologiques provenant de personnes atteintes de maladies neurodégénératives. Cet ensemble comprenait plus de 700 patients. Du côté espagnol, la cohorte « Sant Pau », gérée par « l'Hôpital de la Santa Creu i Sant Pau » de Barcelone, a rejoint le projet avec plus de 200 participants. « Avec ces maladies relativement rares, il faut travailler sur plusieurs sites et instituts afin de pouvoir inclure autant de participants à l'étude que possible et ainsi obtenir des résultats statistiquement robustes », explique Schneider. « De telles entreprises font partie intégrante de la stratégie du DZNE, pour laquelle nous avons mis en place des structures et des procédures au fil des années. C'est complexe à réaliser, mais cela porte ses fruits. Notre étude est un bon exemple de collaboration dans la recherche médicale – en Allemagne et au-delà. »
