Les scientifiques de l'Université de Bonn identifient un mécanisme de maladie jusqu'alors inconnu. Un trouble congénital du métabolisme des graisses peut apparemment provoquer une hyperréaction chronique du système immunitaire. C'est la conclusion à laquelle sont parvenus des chercheurs de l'Université de Bonn dans une étude récente. Les résultats sont publiés dans la revue Autophagy.
Certaines personnes souffrent d'un défaut génétique qui fait que leurs cellules forment un type inhabituel de graisse. Les conséquences de cette maladie très rare sont graves. Chez certains patients, les cellules nerveuses responsables de la transmission de la douleur meurent avec le temps; d'autres perdent leur audition ou souffrent de démence précoce. Un symptôme fréquent est également les défauts de la peau qui ne guérissent que très difficilement ou même deviennent chroniques.
On sait depuis plusieurs années que les mutations sous-jacentes modifient une enzyme importante dans le métabolisme des graisses. L'enzyme produit normalement un certain type de graisse. En raison des mutations, cependant, il utilise maintenant le mauvais bloc de construction. Cela entraîne la production de grandes quantités de soi-disant désoxysphingolipides dans les cellules du corps – environ dix fois plus que la normale.
«Ces molécules exotiques ont l'inconvénient de ne pouvoir être dégradées que très lentement», explique le Dr Lars Kürschner de l'Institut LIMES de l'Université de Bonn (l'acronyme signifie «Life and Medical Sciences»). « À des concentrations élevées, ils forment également des grumeaux cristallins dans les cellules affectées. »
Les conséquences pour les cellules sont tout sauf agréables, comme l'a déjà noté le professeur adjoint avec des collègues en 2017: les cristaux de graisse perturbent massivement le fonctionnement des mitochondries, c'est-à-dire les centrales électriques internes de la cellule. En particulier, les types de cellules ayant un besoin énergétique élevé peuvent tellement souffrir qu'ils périssent. «Cela affecte principalement les cellules nerveuses», explique Kürschner. « C'est aussi la raison de la transmission de la douleur altérée et d'autres symptômes neurologiques. » Dans leurs travaux actuels, les chercheurs ont également pu détecter de tels défauts mitochondriaux dans les cellules du tissu conjonctif de souris.
Le fait qu'ils aient également pu détecter un autre effet est en partie dû aux travaux préliminaires de collègues de Bonn: il y a quelque temps, l'immunologiste le professeur Eicke Latz de l'hôpital universitaire de Bonn a montré que les cristaux de cholestérol peuvent provoquer des réactions inflammatoires. . Le cholestérol est également une graisse. «Nous avons donc voulu savoir si les cristaux de désoxysphingolipides ont également un effet sur le système immunitaire», explique Kürschner.
Double dose de cristaux de graisse
À cette fin, les chercheurs ont examiné certaines cellules immunitaires de la souris, les macrophages. En un sens, ils sont le propre système de collecte des ordures du corps: après la mort d'une cellule, ses restes sont absorbés par les macrophages, digérés et ainsi éliminés. Au cours de la maladie, les macrophages, comme les cellules nerveuses ou du tissu conjonctif, produisent également de grandes quantités de désoxysphingolipides. Dans le même temps, ils absorbent également les graisses anormales des cellules mortes en tant que camions à ordures. En d'autres termes, ils reçoivent deux fois la dose de cristaux de graisse.
Ce processus perturbe massivement la fonction de divers composants cellulaires, tels que les mitochondries, dans ces macrophages (comme dans les neurones et autres cellules). Ils répondent en démantelant les centrales endommagées afin de produire de nouvelles mitochondries à partir de leurs composants – un mécanisme connu sous le nom d'autophagie. «Les cellules nerveuses et les cellules du tissu conjonctif le font également», explique Mario Lauterbach, auteur principal de l'étude. « Cependant, les macrophages sont des cellules immunitaires; cela signifie qu'ils ont des options supplémentaires pour percevoir les dommages et y réagir. L'une d'elles est qu'en autophagie, ils activent un complexe moléculaire qui favorise l'inflammation, connu sous le nom d'inflammasome. »
L'inflammasome activé à son tour amène le macrophage à libérer des messagers inflammatoires. De cette façon, il fait appel à l'aide d'autres cellules immunitaires, y compris d'autres macrophages, qui intensifient encore cet effet. «Une conséquence de l'accumulation de ces graisses anormales est donc une inflammation manifeste», explique Lauterbach. Cela peut être responsable des plaies mal cicatrisées observées chez de nombreux patients. Les chercheurs espèrent désormais que ces symptômes pourront être traités avec des médicaments inhibant l'autophagie. «Il y a déjà des candidats qui sont actuellement testés», souligne Lars Kürschner.
Les résultats pourraient également apporter un éclairage nouveau sur une maladie beaucoup plus courante: le diabète. Chez les patients diabétiques, la production de désoxysphingolipides est également augmentée dans certaines cellules; la cause est encore largement inconnue. Et dans le diabète également, les médecins observent régulièrement une inflammation chronique sévère, qui contribue aux effets graves de la maladie.
Le succès de l'étude est également le résultat de l'excellente coopération entre l'Institut LIMES et l'Institut d'immunité innée sur le Venusberg, dirigé par le professeur Latz, souligne Kürschner. Les deux groupes collaborent intensivement depuis des années, notamment au sein du Centre de recherche collaboratif transrégional 83 et du cluster d'excellence ImmunoSensation de l'Université de Bonn. Il ajoute qu'un autre facteur est l'équipement exceptionnel avec des microscopes et des appareils d'analyse de pointe, qui a été encore amélioré par le succès de l'Initiative d'excellence et qui est sans précédent dans le paysage universitaire.
La source:
Référence du journal:
Mario A.R., et coll. (2020) Les 1-désoxysphingolipides provoquent une accumulation d'autophagosomes et de lysosomes et déclenchent l'activation de l'inflammasome NLRP3. Autophagie. doi.org/10.1080/15548627.2020.1804677.
