Moins de deux pour cent du génome humain code pour des protéines, le reste étant non codant et contribuant probablement à la régulation des gènes. Les mutations dans le génome non codant déclenchent souvent des changements de traits qui causent des maladies ou des handicaps en modifiant l’expression des gènes. Cependant, il peut être difficile pour les scientifiques de déterminer lesquelles des nombreuses variantes associées à une maladie ou à un autre trait complexe sont les causes et de comprendre le mécanisme de leurs effets.
Les chercheurs du Brigham ont développé une nouvelle approche informatique qui se concentre sur de petites régions du génome non codant que les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont identifiées comme étant corrélées avec des modifications des caractéristiques des cellules sanguines, notamment une diminution du nombre de lymphocytes et des concentrations d’hémoglobine. Ils ont ensuite scanné ces régions à la recherche de mutations spécifiques qui ont provoqué la liaison d’une protéine de facteur de transcription, appelée PU.1, à certaines zones plus ou moins fortement que la normale, et ont examiné l’effet que de telles mutations avaient sur le site de liaison de PU.1. Leur méthode a découvert 69 mutations qui affectaient la liaison de PU.1 et étaient liées à des différences quantitatives dans les modifications des traits des cellules sanguines, dont 51 altéraient le site de liaison de PU.1 et provoquaient donc probablement une différence physiologique.
Notre méthode pourrait être appliquée pour mieux comprendre une gamme de conditions génétiques et pour aider à identifier les variantes causales dans le génome non codant sous-jacent à divers traits biomédicaux. Ici, nous avons identifié des variantes non codantes qui semblent contribuer à des différences quantitatives dans les modifications des traits des cellules sanguines. Cette approche pourrait être utilisée pour découvrir les mécanismes de régulation de la transcription cachés dans les données GWAS d’autres traits complexes. »
Martha Bulyk, PhD, auteure principale, chercheuse principale dans la division de génétique de Brigham
