La pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ce virus a un taux de transmission élevé et ses symptômes peuvent varier de légers à graves, semblables à ceux d’une pneumonie. Certaines personnes sont également infectées de manière asymptomatique par le virus. Les manifestations cliniques courantes du COVID-19 léger comprennent la toux, la fièvre, les douleurs musculaires, la perte de l’odorat et du goût, l’essoufflement, les vomissements et les maux de gorge. Une infection grave peut entraîner une défaillance organique, une insuffisance respiratoire et éventuellement la mort. Les scientifiques ont indiqué que le virus à lui seul ne provoque pas de mortalité. La tempête de cytokines est responsable d’une insuffisance respiratoire, d’une défaillance multiviscérale ou d’une crise cardiaque entraînant la mort.
Étude : Récepteur de la neurokinine-1 en tant que cible médicamenteuse potentielle pour le traitement au COVID-19. Crédit d’image: sdecoret/Shutterstock
Sommaire
Traitements COVID-19 utilisant l’antagoniste du récepteur de la neurokinine-1 comme médicament
Des scientifiques du monde entier ont développé des traitements efficaces contre le COVID-19. Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer divers médicaments ayant des effets antiviraux et anti-inflammatoires. Un nouvel article d’opinion propose que la substance P (SP), via le récepteur de la neurokinine-1 (NK-1R), soit responsable de la tempête de cytokines et de l’inflammation en cas d’infection sévère au COVID-19.
Un article d’opinion publié dans Biomédecine & Pharmacothérapie vise à fournir des preuves que SP pourrait être le facteur possible pour déclencher la tempête de cytokines lors d’une infection sévère par le SRAS-CoV-2. Ils ont également proposé qu’une telle condition puisse être traitée efficacement en utilisant l’antagoniste du récepteur de la neurokinine-1, l’aprépitant, comme médicament.
Graphical Abstract : Diagramme schématique montrant la substance P, son récepteur Neurokinin-1 et l’endopeptidase neutre. SP se lie à NK-1R à la suite d’un stimulus nociceptif et potentialise l’inflammation. La NEP agit comme un mécanisme régulateur en dégradant le SP et donc l’inflammation.
Le lien entre la substance P et le récepteur de la neurokinine-1
Euler et Gaddum ont découvert pour la première fois la SP en tant qu’hormone cérébrale-intestinale en 1931. Des recherches approfondies ont révélé différents rôles de la SP en tant que neuromodulateur, neurotransmetteur et neurohormone, codés par le gène nommé Tachykinine-1 (TAC-1). De plus, la SP a de nombreuses autres fonctions, telles que les fonctions autocrine, paracrine et endocrine. Les scientifiques ont rapporté que SP et NK-1R sont fortement exprimés dans les systèmes nerveux central et périphérique et le système cardiovasculaire. Les cellules immunitaires telles que les leucocytes, les lymphocytes, les monocytes et les macrophages peuvent également exprimer la SP. SP est une chimiokine qui stimule la libération de cytokines dans les voies respiratoires après fixation avec NK-1R. Ceux-ci sont également associés à divers états pathologiques et inflammations.
Les scientifiques ont révélé que NK-1R est un récepteur couplé à la protéine G à 7 domaines transmembranaires qui possède une haute affinité SP. Ce récepteur est également présent dans de nombreuses cellules telles que les globules blancs, les neurones lymphatiques, les fibroblastes, l’endothélium vasculaire et les centres de régulation cardio-ventilatoire. Des recherches antérieures ont révélé qu’après la formation du complexe SP/NK1-R, une cascade de signalisation est responsable de la production d’inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et de diacylglycérol (DAG).
Rôle possible du récepteur SP/neurokinine 1 dans l’infection au COVID-19
Certains des premiers symptômes associés à COVID-19, tels que la toux, la perte d’odorat et de goût, les maux de tête, les maux de gorge, sont liés à la libération de SP du ganglion trijumeau via TrN. Aussi, la libération de la SP dans les fibres vagales C du larynx et des voies respiratoires supérieures provoque une toux. Les scientifiques ont découvert que les antagonistes du NK-1R pouvaient réduire la fréquence de la toux réfractaire.
La gravité différentielle de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans divers groupes d’âge a également été liée à l’expression de la SP. La plupart du temps, le SRAS-CoV-2 affecte gravement les groupes d’âge plus âgés, par rapport aux personnes plus jeunes. De nombreuses études ont indiqué que les personnes âgées ont tendance à avoir des niveaux de SP élevés et qu’une concentration plus élevée de SP entraîne la mort.
Les scientifiques ont révélé que les personnes souffrant de comorbidités telles que le diabète sucré (DM), l’hypertension (HTN), les maladies hépatiques rénales et cardiovasculaires sont plus vulnérables à une infection grave au COVID-19. Généralement, les patients atteints de DM et d’HTN sont traités par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Les protéines de pointe du virus se fixent à l’ACE2 de l’hôte pour établir l’infection.
Par conséquent, l’ACE2 est le principal récepteur associé à l’infection par le SRAS-CoV-2, qui est abondamment présent dans les capillaires pulmonaires, les cellules rénales et endothéliales de l’homme. Un niveau élevé de SP dilate les vaisseaux, ce qui augmente le pompage du sang dans le cœur, augmentant ainsi les risques de crise cardiaque. Des niveaux accrus de SP abaissent également le taux de sucre dans le sang, provoquant une défaillance de plusieurs organes dans les cas graves de COVID-19. De plus, des recherches antérieures ont révélé que la sécrétion de SP par les cellules immunitaires est positivement corrélée à la charge virale.
Des études antérieures avaient indiqué que la SP augmentait l’inflammation via divers mécanismes tels que la vasodilatation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire, l’extravasation des leucocytes et l’activation de la réponse immunitaire dans les cellules natives et les agents pathogènes. Dans les modèles de souris, les souris déficientes en NK-1R ont présenté une inflammation pulmonaire par rapport aux témoins.
Fig. 3. Mécanismes par lesquels l’inflammation induite par la SP est impliquée dans la pathogenèse de l’infection au COVID-19. SP se lie à NK-1R sur les cellules endothéliales pour augmenter la perméabilité de la BHE et la libération de cytokines par les cellules immunitaires.
Gestion de l’infection au COVID-19
L’auteur de cette étude a fortement suggéré que le complexe SP/NK-1R est associé à la pathogenèse de l’infection au COVID-19. Un récent essai clinique randomisé associé à l’évaluation des antagonistes NK-1R (Dexaméthasone et Aprépitant) pour le traitement de l’infection au COVID-19 a révélé que les deux médicaments ont montré de meilleurs résultats cliniques. De plus, les patients qui ont reçu la combinaison de ces médicaments ont signalé une amélioration des symptômes cliniques et une réduction de la protéine C-réactive.
