Une découverte de chercheurs australiens pourrait conduire à un meilleur traitement pour les enfants atteints de neuroblastome, un cancer qui touche actuellement 9 jeunes patients sur 10 en récidive. L’équipe de l’Institut Garvan de recherche médicale à Sydney, en Australie, a découvert une combinaison de médicaments capables de contourner les défenses cellulaires développées par ces tumeurs et conduisant à une rechute.
Dans les résultats réalisés sur des modèles animaux et publiés aujourd'hui dans Avancées scientifiques, Le professeur agrégé David Croucher et son équipe ont montré qu'un médicament déjà approuvé pour d'autres cancers peut déclencher la mort cellulaire du neuroblastome par des voies alternatives lorsque les voies habituelles sont bloquées. Cette découverte pourrait conduire à de meilleures stratégies de traitement pour les enfants dont les cancers ne répondent plus à la chimiothérapie standard.
Le neuroblastome est la tumeur solide la plus courante chez les enfants en dehors du cerveau, se développant à partir de cellules nerveuses situées dans les glandes surrénales au-dessus des reins ou le long de la colonne vertébrale, de la poitrine, de l'abdomen ou du bassin. Elle est généralement diagnostiquée chez les enfants de moins de deux ans. Alors que les personnes atteintes d’une maladie à faible risque obtiennent d’excellents résultats, environ la moitié des patients reçoivent un diagnostic de neuroblastome à haut risque – une forme agressive dans laquelle les tumeurs se sont déjà propagées. Parmi ces patients à haut risque, 15 pour cent ne répondent pas au traitement initial, et la moitié de ceux qui y répondent verront leur cancer réapparaître.
Pourquoi les traitements ne fonctionnent plus
Les chercheurs ont d’abord étudié pourquoi le neuroblastome devient résistant au traitement. Ils ont étudié les cellules de neuroblastome cultivées en laboratoire et comparé des échantillons de tumeurs provenant des mêmes enfants au moment du diagnostic et après le retour de leur cancer. Cela leur a permis de suivre les changements qui se produisent à mesure que le cancer développe une résistance.
Ils ont découvert que de nombreux médicaments de chimiothérapie standard s'appuient sur le même « commutateur » cellulaire appelé voie JNK, pour déclencher la mort des cellules cancéreuses. Dans les tumeurs récidivantes, ce commutateur a souvent cessé de fonctionner, ce qui signifie que les traitements ne sont plus efficaces.
Trouver un moyen de surmonter l’état de résistance des neuroblastomes récidivants à haut risque a été un objectif majeur de mon laboratoire. Ces tumeurs peuvent être très résistantes à la chimiothérapie – et les statistiques une fois que les patients en arrivent à ce point sont dévastatrices pour les familles. En trouvant des médicaments qui ne dépendent pas de la voie JNK, nous pouvons toujours déclencher la mort des cellules cancéreuses même lorsque cette voie habituelle est bloquée. »
Professeur agrégé David Croucher, Institut Garvan de recherche médicale
Un médicament prometteur émerge
À la recherche de traitements qui ne reposent pas sur ce commutateur cellulaire pour induire la mort cellulaire, l’équipe a ensuite examiné une vaste collection de médicaments approuvés par la FDA et comportant des données de sécurité pédiatrique, dans le but de trouver ceux qui pourraient être rapidement adoptés pour une utilisation clinique. Ils ont identifié la romidepsine, un médicament actuellement utilisé pour traiter certains lymphomes, comme étant particulièrement efficace contre les cellules de neuroblastome, que la voie JNK fonctionne ou non.
Grâce à une collaboration avec le Children's Cancer Institute, l'équipe a utilisé des modèles animaux de neuroblastome en rechute pour vérifier si l'ajout de romidepsine à une chimiothérapie standard pouvait vaincre la résistance.
Dans leurs modèles, ils ont constaté que la nouvelle combinaison réduisait la croissance tumorale et prolongeait la durée de survie par rapport au traitement standard seul, ce qui indique une résistance moindre au traitement. De plus, en association avec la romidepsine, des doses plus faibles de chimiothérapie standard ont produit le même effet anticancéreux que des doses plus élevées de chimiothérapie seule. Cela soulève la possibilité de réduire les effets secondaires lors d’un traitement futur – une considération importante lors du traitement de jeunes enfants.
Prochaines étapes : vers une application clinique
Bien que les résultats du laboratoire soient encourageants, le professeur agrégé Croucher affirme que des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces résultats puissent être transposés dans les soins aux patients. Son équipe se concentre désormais sur l’optimisation des programmes de traitement combinés et des méthodes d’administration pour en garantir la sécurité et l’efficacité.
« Cela représente un grand pas en avant, mais le prochain défi consistera à intégrer ces résultats en clinique », explique le professeur agrégé Croucher. « Nous utilisons ces données comme preuve de principe pour développer les meilleures façons de fournir ces traitements. »
La romidepsine est déjà approuvée pour une utilisation dans d'autres cancers et a été testée pour son innocuité chez les enfants, ce qui pourrait potentiellement accélérer le développement du médicament en tant que nouvelle option de traitement du neuroblastome. Cependant, toute application clinique nécessite des tests et des essais cliniques supplémentaires pour établir l'innocuité et l'efficacité de l'association dans le traitement du neuroblastome.
« Derrière chaque statistique se cache un être cher », explique le professeur agrégé Croucher. « Comprendre ces mécanismes moléculaires nous donne l'espoir de pouvoir développer des traitements plus efficaces pour les patients et leurs familles qui sont actuellement confrontés à des options limitées – et c'est ce qui nous motive chaque jour. »
