Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleles chercheurs ont évalué des schémas thérapeutiques combinés rationnels pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé/métastatique.
Arrière-plan
Les patients atteints d’un CPNPC avancé reçoivent initialement un traitement basé sur la classification moléculaire de la maladie. Immunothérapie avec mort anti-programmée (ligand)-1 [anti-PD(L)-1] Les inhibiteurs de points de contrôle ou en association avec un traitement par doublet de platine constituent le traitement standard pour les tumeurs NSCLC dépourvues d’altérations moléculaires ciblables. Le microenvironnement tumoral (TME) et les facteurs intrinsèques à la tumeur influencent les réponses au blocage des points de contrôle immunitaires (ICB).
La résistance clinique à l’ICB est courante et complexe et peut survenir pendant le traitement. En outre, les sous-ensembles de cellules immunosuppressives au sein du TME peuvent influencer les réponses à l’ICB. Comprendre les mécanismes sous-jacents à la résistance et explorer des thérapies efficaces est une exigence non satisfaite, car il n’existe actuellement aucun traitement basé sur l’immunothérapie pour les patients atteints d’un CPNPC qui progressent au-delà de l’ICB initial.
L’étude HUDSON est un essai de phase 2 en cours, non randomisé, multicentrique, ouvert et modulaire, testant des traitements combinés rationnels pour le CPNPC avancé. HUDSON a étudié les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l’ADN et les voies de réparation ainsi que le durvalumab (un anticorps monoclonal anti-PD-L1), étant donné que le déficit de réparation des mésappariements est associé aux avantages des immunothérapies.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont rapporté des données cliniques sur la sécurité, l’efficacité et les données translationnelles de quatre modules de traitement d’HUDSON chez des patients ayant reçu un double traitement à base de platine et ayant progressé sous un traitement à base d’anti-PD-(L)1. Au total, 941 patients ont été dépistés pour le recrutement entre 2018 et 2022 et ont subi un profilage moléculaire des tumeurs. Parmi eux, 268 ont reçu un traitement et ont été affectés à une cohorte assortie de biomarqueurs (groupe A) ou à une cohorte non appariée à des biomarqueurs (B).
Les modules de traitement comprenaient du durvalumab plus 1) céralasertib [ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) protein kinase inhibitor]2) oléclumab [anti-cluster of differentiation 73 (CD73) monoclonal antibody]3) Danvatirsen [antisense oligonucleotide targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)]ou 4) olaparib [poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor].
Soixante-dix-neuf patients ont reçu du durvalumab-ceralasertib, 57 ont reçu du durvalumab-oleclumab, 45 ont reçu du durvalumab-danvatirsen et 87 ont reçu du durvalumab-olaparib. Au sein du groupe A, les patients présentant une mutation du gène de réparation par recombinaison homologue (HRRm) ou des aberrations de la kinase B1 hépatique (LKB1) ont reçu du durvalumab-olaparib. Les patients présentant des tumeurs avec des aberrations en ataxie télangiectasie mutée (ATM) ont reçu du durvalumab-ceralasertib.
Les patients présentant des tumeurs présentant des taux élevés de CD73 ont reçu du durvalumab-oleclumab. Dans le groupe B, les patients sans biomarqueurs prédéfinis ont été inscrits dans des cohortes distinctes selon qu’ils présentaient une résistance primaire ou acquise à leur traitement anti-PD-(L)1 antérieur. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient similaires dans tous les modules de traitement. L’efficacité a été estimée pour évaluer si le ciblage des voies associées à la résistance pouvait améliorer les résultats.
Le critère d’évaluation principal, le taux de réponse objective (TRG), était de 13,9 % avec durvalumab-ceralasertib, tandis que le TRG regroupé pour les autres modules était de 2,6 %. De plus, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) étaient plus longues avec durvalumab-ceralasertib que les estimations regroupées des autres schémas thérapeutiques.
Dans la cohorte appariée aux biomarqueurs modifiés par l’ATM, le TRO avec durvalumab-ceralasertib était plus élevé (26,1 %) que les TRO dans les groupes non appariés aux biomarqueurs de résistance primaires (13 %) et acquis (6,1 %). En outre, PFS et OS étaient plus longs dans le AU M-cohorte altérée appariée aux biomarqueurs par rapport aux cohortes non appariées aux biomarqueurs.
L’ORR était de 4,6 % avec durvalumab-olaparib, de 9,5 % et 4,8 % dans les cohortes HRRm et LKB1 appariées aux biomarqueurs, et de 0 % et 4,3 % dans les cohortes de résistance primaire et acquise, respectivement. Il n’y a eu aucune réponse objective avec durvalumab-danvatirsen. Une réponse partielle a été observée avec durvalumab-oleclumab, suggérant que l’inhibition du CD73 était insuffisante pour inverser l’immunosuppression.
L’incidence globale des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE), liés au traitement (TRAE) et graves (EIG) était similaire dans tous les modules de traitement. Deux patients ayant reçu du durvalumab-ceralasertib et cinq recevant d’autres traitements sont décédés des suites d’un EIIT jugé sans rapport avec le traitement. Des expériences supplémentaires ont suggéré que les tumeurs présentant des caractéristiques associées à une résistance à l’immunothérapie étaient sensibles au durvalumab-ceralasertib.
Enfin, l’équipe a effectué des analyses exploratoires génératrices d’hypothèses pour étudier les mécanismes d’action du durvalumab-ceralasertib. Des échantillons de sang ont été prélevés au départ, une semaine après le traitement par ceralasertib et après le traitement par durvalumab pour analyser l’expression des gènes et la dynamique du profil des récepteurs des lymphocytes T (TCR).
L’analyse de l’expression génique a montré des changements dynamiques et réversibles après une semaine de traitement par le céralasertib et avant la première dose de durvalumab. En outre, des changements dans les signatures liées à l’immunité étaient évidents. Le séquençage longitudinal du TCR a mis en évidence des changements cycliques tels qu’une réduction de la clonalité après une semaine de traitement par le céralasertib, avec un retour aux valeurs initiales après le traitement par durvalumab. La plupart des patients ont présenté une augmentation de la clonalité périphérique du TCR après l’ajout de durvalumab.
Cela a été suivi par une augmentation des clones expansés. Des changements similaires dans la clonalité des lymphocytes T n’ont pas été observés avec le durvalumab-danvatirsen ou le durvalumab-olaparib. En outre, des réductions du nombre de lymphocytes T épuisés et une augmentation de l’activation de la voie de l’interféron ont été observées dans le sang périphérique pendant la période de traitement par le céralasertib. De plus, l’équipe a observé une expansion et un maintien accrus de clones abondants, indiquant une réponse anti-tumorale.
Conclusions
Pris ensemble, le premier rapport d’HUDSON illustre une efficacité notable du durvalumab-ceralasertib, avec des taux de réponse nettement plus élevés et une SG et une SSP plus longues par rapport aux autres schémas thérapeutiques regroupés. Il avait une activité supérieure dans le guichet automatique-cohorte altérée appariée aux biomarqueurs que dans les cohortes non appariées aux biomarqueurs.
L’association Durvalumab-Céralasertib a montré un profil d’innocuité généralement acceptable, avec une large tolérance et un faible taux d’arrêt du traitement en raison des ETRA. Ces résultats ont favorisé le lancement d’une étude de phase 3 comparant le durvalumab-ceralasertib au docétaxel. Pendant ce temps, HUDSON est toujours en cours et rassemble des cohortes pour des schémas thérapeutiques combinés supplémentaires.
