Des chercheurs ont déchiffré une cascade de signalisation par laquelle des erreurs innées du métabolisme provoquent des tumeurs neuroendocrines mortelles dans les glandes surrénales. Cette découverte explique comment une altération du métabolisme due à des mutations dans une enzyme clé appelée succinate déshydrogénase B désactive un mécanisme de détection bioénergétique normal, provoquant une division incontrôlable des cellules.
Cette explication de la façon dont les cellules cancéreuses se divisent malgré une production d’énergie moins efficace ouvre de nouvelles possibilités pour traiter cette forme de cancer et d’autres. Le phénomène de division incontrôlable des cellules cancéreuses – ; tout en passant presque inexplicablement à un état métabolique altéré – ; a été surnommé l’effet Warburg, en l’honneur d’Otto Warburg, Ph.D., MD, qui l’a décrit pour la première fois il y a près de 100 ans et a remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1931. D’autres aspects du phénomène liés à l’hypoxie ont été célèbres décrit dans le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2019 décerné à William Kaelin Jr., MD, et ses collègues.
Maintenant, une nouvelle étude, publiée dans la revue Rapports de cellule et dirigé par des chercheurs de l’Université de l’Alabama à Birmingham, montre comment le succinate, l’un des métabolites inutilisés de la production d’énergie défectueuse, déclenche une deuxième chaîne d’interactions protéine à protéine qui désactive un mécanisme clé qui coordonne la détection d’énergie pendant le repos d’une cellule Etat. En conséquence, les cellules s’échappent de leur état normal et invoquent une activité aberrante du cycle cellulaire, caractéristique des cellules cancéreuses.
« Il est important de noter que la découverte de cette nouvelle cascade a révélé plusieurs nouvelles cibles potentielles de médicaments anticancéreux », a déclaré James Bibb, Ph.D., de l’UAB, et le premier auteur Priyanka Gupta, Ph.D. L’étude a également produit un nouveau modèle animal pour cette forme de cancer neuroendocrinien, qui peut être utilisé pour tester de nouveaux traitements, y compris la démonstration préclinique de traitements anticancéreux expérimentaux efficaces.
Cet article représente une avancée majeure dans notre compréhension de cette forme récalcitrante de cancer. Cela fait également progresser notre compréhension de la façon dont les altérations du métabolisme entraînent le cancer et, espérons-le, nous permettra de proposer des traitements plus efficaces. »
James Bibb, Ph.D., UAB
Bibb est professeur au département de chirurgie de l’UAB et Gupta est chercheur au O’Neal Comprehensive Cancer Center de l’UAB.
Les étapes de la façon dont le succinate déclenche une cascade d’interactions protéine à protéine qui désactive un mécanisme clé de détection d’énergie et provoquent le cancer sont détaillées dans cette étude multi-institutions. Les chercheurs ont utilisé la biologie cellulaire moderne pour montrer comment l’accumulation de succinate entraîne une perte de contrôle du calcium et l’activation des protéases, suivies d’alternances dans l’activité d’une série de protéines kinases qui interviennent dans les réseaux de signalisation intracellulaires. Au centre de ce processus cancérigène, une protéine connue sous le nom d’AMP kinase est inactivée, de sorte qu’elle ne peut plus détecter les faibles niveaux d’énergie et transmettre cette information aux processus qui bloquent la prolifération cellulaire. Le résultat est une libération par défaut des points de contrôle du cycle cellulaire, entraînant une prolifération cellulaire incontrôlée.
Outre Bibb et Gupta, les chercheurs de l’UAB dans l’étude, « La déficience génétique du métabolisme du succinate perturbe la détection bioénergétique dans le cancer neuroendocrinien surrénalien », sont Keehn Strange, Angela M. Carter et Sushanth Reddy, UAB Department of Surgery, et John Totenhagen, UAB Department of Radiologie.
