Staphylocoque doré (S. aureus) est une cause majeure d'infections de la peau et des tissus mous pouvant parfois conduire à un sepsis et à un syndrome de choc toxique. Ce microbe constitue une menace importante pour la santé publique, aggravée par la propagation de la bactérie Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline (SARM) ces dernières années. Selon La Lancette, S. aureus a été associé à plus d’un million de décès dans le monde en 2019.
Il s’agit d’un agent pathogène qui a cruellement besoin d’être contrôlé car il provoque une morbidité et une mortalité importantes, non seulement aux États-Unis, mais dans le monde entier. »
George Liu, MD, Ph.D., professeur et chef des maladies infectieuses pédiatriques à l'École de médecine de l'Université de Californie à San Diego et au Rady Children's Hospital-San Diego
Pourtant, malgré de bons résultats sur des modèles murins, environ 30 essais cliniques à ce jour n’ont pas abouti à un vaccin humain efficace contre S. aureus. Aujourd’hui, les chercheurs de l’UC San Diego ont identifié une raison clé de ces échecs, indiquant qu’il pourrait être possible de modifier les vaccins pour qu’ils fonctionnent chez l’homme. Dans une étude publiée le 16 décembre 2024 dans le Journal of Clinical Investigation (JCI), ils rapportent que S. aureus induit une surabondance d'une protéine appelée interleukine-10 (IL-10) dans les cellules B, conduisant à l'inactivation des anticorps, les rendant incapables de tuer S. aureus.
Dans une étude connexe publiée le même jour dans Nature Communications, des chercheurs de la faculté de médecine de l'UC San Diego ont également découvert qu'une surabondance d'IL-10 en réponse à S. aureus coupe la capacité des cellules T auxiliaires à combattre l’agent pathogène.
Liu dit S. aureus partage une longue histoire avec les humains. « Pour qu'une bactérie puisse vivre facilement dans notre nez et nos intestins, elle doit développer une stratégie qui atténue efficacement la réponse immunitaire pour pouvoir survivre. »
Dans l'enfance, la majorité d'entre nous sont colonisés par S. aureusqui fait du stop dans nos voies nasales. Pour la plupart, cela ne nous fait pas de mal. Mais une étude précédente de 2022, dirigée par Chih-Ming Tsai, Ph.D., scientifique adjoint du projet dans le laboratoire de Liu, a montré que cette exposition précoce trompait nos cellules immunitaires et les faisait produire des anticorps modifiés qui ne parvenaient pas à monter une défense efficace contre S. aureus. De plus, les bactéries conservent une « mémoire » de ces anticorps non protecteurs qui peuvent être ramenés lors d’infections ultérieures.
Tsai dit que c'est la raison pour laquelle les candidats vaccins qui ont bien fonctionné chez des souris n'ayant jamais été exposées à l'agent pathogène n'ont pas réussi à protéger les humains contre de nouvelles rencontres avec S. aureus. Cependant, lorsque les chercheurs ont exposé des souris à des anticorps humains contre S. aureus avant la vaccination afin de reproduire nos premières expériences avec la bactérie, le vaccin n’a plus fonctionné.
Cellules B
Dans l'étude JCI, Tsai, Liu et leur équipe ont cherché à comprendre ce qui rend le S. aureus les anticorps sont inutiles pour combattre l’agent pathogène après la vaccination. Les chercheurs ont exposé des souris à S. aureuspuis leur a inoculé plus tard le vaccin Iron Surface Determinant B (IsdB), dont il avait déjà été démontré qu'il conférait une immunité contre S. aureus chez des souris naïves face à la bactérie.
L'équipe a découvert que les cellules B – ; globules blancs qui fabriquent des anticorps – ; sécréter une abondance d'IL-10 lorsqu'il est confronté à S. aureus pour une seconde fois. Dans les cellules B, l'IL-10 ordonne aux enzymes d'ajouter un sucre appelé acide sialique à la région Fc des anticorps – ; la région responsable de générer une réponse immunitaire appropriée. Grâce au sucre présent en abondance, l’activité antistaphylococcique des anticorps produits par les cellules B est neutralisée, les rendant incapables de tuer l’agent pathogène.
« L'IL-10 aide à fabriquer des tonnes de ce type de sucre et, ce faisant, désactive notre système immunitaire », a déclaré Tsai. Cependant, les chercheurs ont également découvert que le blocage de l’IL-10 au moment de la vaccination rétablit l’efficacité du vaccin. « Le même vaccin qui ne fonctionnait pas auparavant fonctionne désormais parfaitement chez la souris », a-t-il ajouté.
Cellules T
Alors que l'étude JCI se concentrait sur le rôle de l'IL-10 dans les cellules B, l'article de Nature Communications, dirigé par le premier auteur Irshad A. Hajam, Ph.D., scientifique adjoint du projet dans le laboratoire de Liu, a examiné comment S. aureus interagit avec les lymphocytes T CD4+, également appelés lymphocytes T auxiliaires. Ce sont des globules blancs qui détectent les infections et activent d’autres cellules immunitaires pour attaquer et tuer les agents pathogènes.
Les chercheurs ont découvert que, comme les lymphocytes B, les lymphocytes T auxiliaires sécrètent également une surabondance d’IL-10 en réponse à S. aureus chez des souris préalablement exposées puis vaccinées contre S. aureus.
L'IL-10 inhibe la capacité des cellules T auxiliaires à produire de l'interleukine-17 (IL-17A), une cytokine particulièrement efficace pour combattre S. aureus infections. Mais en bloquant l'IL-10 ou en ajoutant une substance appelée CAF01 – ; connu pour améliorer l'efficacité du vaccin en augmentant la réponse des lymphocytes T aux infections microbiennes – ; les chercheurs ont pu restaurer les niveaux d’IL-17A.
« L'ajout de CAF01 pendant la vaccination a permis de transformer le vaccin IsdB inefficace en un vaccin efficace dans S. aureus-des souris exposées », a déclaré Hajam. « Étonnamment, il a également fonctionné avec plusieurs autres vaccins échoués contre S. aureus« .
Les résultats des deux études pourraient être une bonne nouvelle pour l’homme S. aureus développement de vaccins. Liu dit qu'il pourrait être possible de rendre efficaces les vaccins contre S. aureus déjà développés mais qui ont échoué en bloquant l'IL-10 ou en renforçant l'IL-17A pendant la vaccination. Il ajoute que la production d'IL-10 par un certain nombre d'autres microbes, notamment (Clostridioides difficile et le paludisme) pourrait être une raison pour laquelle des vaccins prometteurs contre ces maladies ont échoué dans les essais cliniques sur l'homme, ce qui suggère que le blocage de la cytokine pourrait également restaurer leur efficacité.
Parmi les autres co-auteurs de l'étude JCI figurent : Irshad A. Hajam, JR Caldera, Biswa Choudhury, Cesia Gonzalez, Xin Du, Brian Lin, Haining Li, Ty'Tianna Clark, Fatemeh Askarian, Igor Wierzbicki, Emi Suzuki, Conrad J. Douglas, David J. Gonzalez, Victor Nizet, Nathan E. Lewis, tous de la faculté de médecine de l'UC San Diego ; Angelica M. Riestra de l'Université d'État de San Diego ; et Austin WT Chiang de l'Université d'Augusta.
L'étude JCI a été financée, en partie, par les National Institutes of Health (subventions R01AI127406, R01AI144694, R01AI181321, R01AI179098 et R35 GM119850) et la Fondation Novo Nordisk (NNF20SA0066621).
