Les scientifiques de l'Université de Gifu ont découvert comment une enzyme spécifique au cerveau remodèle les chaînes de sucre liées aux protéines pour faciliter la formation de glycanes complexes essentiels au fonctionnement normal du cerveau. Ces informations pourraient éclairer les recherches futures sur les troubles cérébraux liés aux glycanes et ouvrir de nouvelles voies d’investigation thérapeutique.
L'étude a été publiée dans le Journal de chimie biologique le 7 janvier.
Les protéines du cerveau sont modifiées par Ô-mannose glycanes, chaînes de sucre spécialisées qui jouent un rôle clé dans la structure neuronale et la signalisation. Plutôt que de se développer uniquement sous forme d’une longue chaîne, ces glycanes peuvent également former des branches, créées lorsqu’une chaîne latérale de sucre est ajoutée à une chaîne existante. Les perturbations de ce processus de ramification ont déjà été liées à des affections neurologiques telles que la démyélinisation (dans laquelle l'isolation nerveuse est endommagée) et aux tumeurs cérébrales.
« Ô-mannose glycanes sont ramifiés de manière unique dans le cerveau par l'enzyme GnT-IX, également connue sous le nom de MGAT5B », a déclaré Yasuhiko Kizuka, professeur à l'Institut de recherche Glyco-core (iGCORE) de l'Université de Gifu et auteur principal de l'étude.
« Cependant, on ne sait toujours pas comment GnT-IX reconnaît Ô-mannose glycanes ou, surtout, à quel point Ô-mannose glycanes sont étendus dans des structures plus complexes.
Cherchant une réponse, l'équipe a comparé un modèle structurel de GnT-IX lié à son Ô-substrat de mannose avec la structure cristalline d'une enzyme étroitement apparentée. Les résultats ont révélé que l'acide aminé arginine en position 304 (R304) dans la protéine GnT-IX est essentiel à la reconnaissance du substrat. Lorsque R304 a été modifié, GnT-IX a largement perdu sa capacité à agir sélectivement sur Ô-mannose glycanes. Cette découverte a identifié un déterminant moléculaire clé de la ramification des glycanes spécifiques au cerveau.
Les chercheurs se sont ensuite interrogés sur l’importance du branchement. En utilisant des cerveaux de souris dépourvus de GnT-IX, ils ont découvert que les niveaux de sulfate de kératane, un glycane complexe essentiel à la structure et au fonctionnement du cerveau, étaient considérablement réduits. Cela indique que le branchement de Ô-mannose glycanes est nécessaire à la formation efficace de sulfate de kératane.
D'autres tests enzymatiques ont expliqué pourquoi. Les enzymes impliquées dans la biosynthèse du sulfate de kératane étaient beaucoup plus actives sur les Ô-mannose glycanes que sur les glycanes linéaires et non ramifiés. En effet, le branchement par GnT-IX n’est pas seulement une modification structurelle ; il crée un échafaudage moléculaire qui permet à d’autres enzymes de prolonger efficacement le glycane.
« Nos résultats ont démontré que la ramification de Ô-mannose glycanes favorise leur extension », a déclaré Kizuka. « C'est la première démonstration claire d'une relation directe entre la ramification et l'extension d'un glycane particulier. »
En clarifiant à quel point le cerveau est spécifique Ô-mannose glycanes sont construits étape par étape, l'étude fait progresser les connaissances fondamentales sur la biosynthèse des glycanes et facilite les recherches futures sur les troubles neurologiques associés à une glycosylation perturbée.
L'équipe prévoit de vérifier si ce principe s'applique plus largement à la biosynthèse des glycanes. De nombreuses enzymes impliquées dans l’extension des glycanes restent mal comprises, notamment quant à savoir si elles préfèrent les structures ramifiées ou fonctionnent indépendamment d’elles.
« Notre objectif ultime est de comprendre et de manipuler pleinement la biosynthèse de structures de glycanes complexes et diverses sur les protéines », a déclaré Kizuka.
Financement
- Programme FORESTIER no. JPMJFR215Z de l'Agence japonaise pour la science et la technologie (JST),
- Subvention d'aide à la recherche scientifique (B) no. 24K02222 de la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS),
- Bourse AMED-CREST n°. JP23gm1410011 de l'Agence japonaise pour la recherche et le développement médical (AMED),
- Projet d'Atlas du Glycome Humain (HGA) du ministère japonais de l'Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie (MEXT).
