Des chercheurs du laboratoire de Michael Sigal du Centre Max Delbrück et de la Charité – Universitätsmedizin Berlin ont élucidé le rôle du gène p53 dans la colite ulcéreuse. L'étude, publiée dans Avancées scientifiquessuggère une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour arrêter la progression de la maladie vers le cancer.
Une équipe de chercheurs dirigée par Kimberly Hartl, étudiante diplômée de l'Institut de Berlin pour la biologie des systèmes médicaux du Centre Max Delbrück (MDC-BIMSB) et de la Charité – Universitätsmedizin, a jeté un nouvel éclairage sur le rôle du gène suppresseur de tumeur p53 dans la pathogenèse de la colite ulcéreuse (CU) – une maladie inflammatoire de l'intestin qui touche environ cinq millions de personnes dans le monde et qui est liée à un risque accru de cancer du côlon. La recherche indique une nouvelle façon d’arrêter la progression de la maladie. L'étude a été publiée dans la revue Avancées scientifiques.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque élevé de développer un cancer, nous pourrions potentiellement cibler les cellules aberrantes et nous en débarrasser rapidement, avant qu'un cancer ne survienne. »
Professeur Michael Sigal, chef de groupe du laboratoire de carcinogenèse sur la barrière gastro-intestinale et la régénération au MDC-BIMSB, responsable de la gastroentérologie luminale à la Charité et auteur principal de l'article
Un rôle clé pour p53
La colite ulcéreuse affecte le gros intestin, en particulier les zones appelées « cryptes », des glandes tubulaires situées dans le tissu épithélial qui tapisse l'intestin. Les cryptes contiennent des cellules souches et d’autres types de cellules qui maintiennent la santé et le fonctionnement normal du côlon, comme l’absorption des nutriments ou la sécrétion de mucus.
Lorsque le côlon est blessé, les cellules épithéliales des cryptes entrent en « mode réparation ». Ils commencent à proliférer rapidement pour réparer la blessure. Cependant, chez les patients atteints de CU et de cancers du côlon liés à la CU, ces cellules restent bloquées en mode réparation, que les scientifiques appellent « état cellulaire régénératif ». En conséquence, il y a trop peu de cellules matures. Par conséquent, le côlon a du mal à fonctionner normalement, ce qui déclenche encore plus de prolifération de cellules souches dans une boucle de rétroaction toxique.
Dans la présente étude, Hartl a découvert que ce mécanisme de réparation défectueux est lié à un gène p53 non fonctionnel, qui joue un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire et dans la réparation de l'ADN.
« S'il n'y a pas de p53, les cellules restent dans un état prolifératif », explique Sigal.
Les tests existants pour détecter les lésions précancéreuses chez les patients atteints de CU, tels que les coloscopies, peuvent identifier des lésions visibles qui ne sont parfois pas faciles à éliminer, explique Sigal. Cette étude pourrait être une première étape dans le développement d'outils moléculaires pour un test de diagnostic moins invasif qui permettrait aux médecins d'identifier les cellules aberrantes beaucoup plus tôt, avant même que des altérations visibles ne se produisent, ajoute-t-il.
La régénération s'est détraquée
Pour étudier le processus de réparation, les chercheurs ont développé un modèle organoïde tridimensionnel – un mini-organe – du côlon cultivé à partir de cellules souches de souris.
En collaboration avec des spécialistes du séquençage de l'ADN et de l'ARN ainsi que de la protéomique et de la technologie métabolomique du centre Max Delbrück, ils ont découvert que les cellules des organoïdes dépourvues de p53 sont bloquées dans un état régénérateur. Ainsi, les cellules métabolisent le glucose plus rapidement via le processus de glycolyse. En revanche, lorsque p53 est actif, il diminue le métabolisme du glucose et signale aux cellules de retrouver un état sain.
Les scientifiques ont ensuite traité les organoïdes avec des composés qui interfèrent avec la glycolyse pour tester s'ils pouvaient cibler ces cellules hautement prolifératives. Ils ont découvert que les cellules dépourvues du gène p53 étaient plus vulnérables à ce traitement que les cellules normales. « Grâce aux organoïdes, nous pouvons identifier des agents très spécifiques qui peuvent cibler les voies métaboliques et nous orienter vers de nouvelles thérapies potentielles pour cibler sélectivement les cellules mutées », ajoute Hartl.
La prochaine étape consiste à transférer ces résultats au milieu humain. Les chercheurs étudient également plus en détail le processus de réparation dans le but de développer des méthodes plus simples pour identifier les cellules présentant des gènes p53 défectueux dans le tissu du côlon.
« Une fois que nous aurons une méthode simple pour identifier ces cellules individuelles dans les tissus du côlon, nous pourrions réaliser des études cliniques pour les tuer sélectivement, puis analyser si cela est associé à un risque plus faible de développer un cancer », explique Sigal.
