Une découverte surprenante de l’USC révèle des détails clés sur la façon dont les cellules cancéreuses métastasent et suggère de nouvelles approches thérapeutiques pour arrêter leur propagation.
La recherche, soutenue par les National Institutes of Health, se concentre sur une protéine chaperon cellulaire connue sous le nom de GRP78, qui aide à réguler le repliement d’autres protéines à l’intérieur des cellules. Des études antérieures de la même équipe, dirigées par Amy S. Lee, PhD, professeur de biochimie et de médecine moléculaire à la Keck School of Medicine de l’USC, ont montré que lorsque les cellules sont soumises à un stress (en raison du COVID-19 ou du cancer), le GRP78 est détourné, permettant aux envahisseurs viraux de se répliquer et aux cancers de se développer et de résister au traitement.
Lee et ses collègues ont maintenant fait une découverte inattendue qui pourrait éventuellement permettre aux scientifiques de protéger les cellules de cette prise de contrôle hostile. Typiquement, GRP78 réside dans une partie de la cellule appelée réticulum endoplasmique. Mais lorsque les cellules sont stressées, la protéine chaperon migre vers le noyau de la cellule, où elle modifie les activités des gènes et modifie le comportement de la cellule, permettant aux cellules cancéreuses de devenir plus mobiles et invasives.
Voir GRP78 dans le noyau contrôlant l’expression des gènes est une surprise totale. En ce qui concerne les mécanismes de base des cellules cancéreuses, c’est quelque chose de nouveau que, à ma connaissance, personne n’a observé auparavant. »
Amy S. Lee, Ph.D., auteur principal de l’étude et titulaire de la chaire Judy et Larry Freeman en recherche scientifique fondamentale au USC Norris Comprehensive Cancer Center
Les résultats, qui viennent d’être publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, pourrait représenter un changement de paradigme pour la biologie cellulaire et avoir des implications pour la recherche sur la thérapeutique du cancer, a déclaré Lee.
Une découverte inattendue
La nouvelle découverte a commencé comme une découverte fortuite. Ze Liu, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Lee et premier auteur de l’étude, analysait comment GRP78 régule un gène connu sous le nom de EGFR, longtemps liée au cancer. Il a remarqué quelque chose de surprenant : GRP78 contrôle l’activité des gènes de EGFR, soulevant la possibilité intrigante que GRP78 soit entré dans le noyau et ait assumé un nouveau rôle. Mais on a longtemps pensé que la protéine chaperon existait principalement dans le réticulum endoplasmique des cellules.
Pour confirmer leur hypothèse, Liu, Lee et leurs collègues ont utilisé la microscopie confocale, qui offre une imagerie 2D et 3D haute résolution, couplée à une technique avancée de capture d’images de cellules vivantes, pour observer directement GRP78 dans le noyau des cellules cancéreuses du poumon, ainsi que des cellules normales sous stress. Ils ont ensuite utilisé plusieurs autres techniques, notamment l’analyse biochimique et le « knock-down » de l’ARNm de GRP78. Ces techniques leur ont permis d’identifier le signal au sein de GRP78 qui lui permet d’entrer dans le noyau et de confirmer que lorsque GRP78 est présent dans le noyau, il stimule EGFR l’activité des gènes.
Ensuite, les chercheurs ont cherché à en savoir plus sur ce qui se passe dans une cellule après l’entrée du GRP78 dans le noyau. En utilisant une forme sophistiquée de séquençage d’ARN, ils ont comparé des cellules cancéreuses du poumon conçues pour surexprimer GRP78 dans le noyau à des cellules dépourvues de GRP78 dans le noyau afin de savoir quels gènes étaient affectés.
« À notre grande surprise, nous avons constaté que les gènes clés régulés par GRP78 dans le noyau sont principalement impliqués dans la migration et l’invasion cellulaire », a déclaré Lee.
L’équipe a découvert que GRP78 se lie à ID2, une autre protéine cellulaire. ID2 supprime généralement les gènes (y compris EGFR)dont beaucoup permettent aux cellules de migrer. Mais lorsqu’il est lié à GRP78, ID2 ne peut plus faire son travail. Sans cette suppression, les cellules cancéreuses deviennent plus invasives.
Larges implications pour le cancer et la biologie cellulaire
Les nouvelles découvertes indiquent plusieurs nouvelles approches potentielles pour le traitement du cancer, y compris la régulation à la baisse de l’activité GPR78 pour supprimer EGFR dans le cancer du poumon, ou l’empêcher de se lier à ID2. GRP78 pourrait également se lier à d’autres protéines du noyau critique pour le cancer, ouvrant une nouvelle voie de recherche en biologie du cancer. Alors que la présente étude a analysé les cellules cancéreuses du poumon, GRP78 joue un rôle similaire dans divers types de cancers, notamment le cancer du pancréas, du sein et du côlon.
La découverte que GRP78, une protéine majeure du réticulum endoplasmique, peut se déplacer vers le noyau et assumer de nouvelles fonctions, pourrait également avoir de vastes implications dans le domaine de la biologie cellulaire. Lee a déclaré qu’il est possible – et même probable – que d’autres protéines qui résident généralement dans une partie de la cellule puissent, en cas de stress ou d’autres déclencheurs, migrer vers une autre partie de la cellule et modifier le comportement cellulaire de multiples façons.
« C’est un nouveau concept », a-t-elle déclaré. « La protéine elle-même est le soldat qui fait le travail, mais maintenant nous pensons qu’il ne s’agit pas seulement du soldat, mais aussi de l’endroit où le soldat est déployé. »
Lee et son équipe étudient également des médicaments qui peuvent inhiber l’expression ou l’activité de GRP78. Une de leurs études en cours suggère que de petites molécules qui inhibent le GRP78, telles que YUM70, pourraient même bloquer l’activité du GRP78 dans le noyau des cellules.
À propos de cette étude
Outre Lee et Liu, les autres auteurs de l’étude sont Guanlin Liu et Dat P. Ha du Département de biochimie et de médecine moléculaire de la Keck School of Medicine de l’USC ; Justin Wang du Département de médecine moléculaire, Scripps Research ; et Min Xiong du Département de biologie des systèmes, Institut de recherche Beckman, City of Hope.
