Dans une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’UCL et de l’Université de Stanford, une puissante thérapie anticancéreuse a été créée à l’aide de la « chimie du clic », lauréate du prix Nobel, où les molécules s’emboîtent comme des briques LEGO.
L’étude, publiée dans Chimie naturelleouvre de nouvelles possibilités sur la façon dont les immunothérapies anti-cancéreuses de pointe pourraient être construites à l’avenir.
L’équipe de recherche a créé une thérapie anticancéreuse avec trois composants : un ciblant la cellule cancéreuse, un autre recrutant un globule blanc appelé cellule T pour attaquer la cellule cancéreuse, et un troisième assommant une partie des défenses de la cellule cancéreuse.
Auparavant, ce type de thérapie à trois composants n’était construit qu’à l’aide d’un processus complexe appelé ingénierie des protéines, dans lequel les séquences d’ADN de plusieurs protéines sont combinées et insérées dans une seule cellule.
L’une des thérapies à trois composants mises au point par les chercheurs, qui utilisait une enzyme appelée sialidase pour éliminer les sucres que la cellule cancéreuse utilise pour se cacher, était particulièrement efficace pour tuer les cellules cancéreuses du sein dans un plat. Les chercheurs ont déclaré que cela montrait que l’enzyme – qui n’a commencé que récemment à être explorée dans la recherche sur le cancer – a le potentiel d’être la base d’agents anticancéreux de nouvelle génération.
Le premier auteur, le Dr Peter Szijj (UCL Chemistry) a déclaré : « La chimie du clic est un moyen plus rapide et plus adaptable de créer ces agents anticancéreux multifonctionnels que l’ingénierie des protéines. Il est relativement facile d’attacher des « poignées » de clic aux protéines afin que vous puissiez essayer rapidement de nombreuses combinaisons pour tester ce qui pourrait fonctionner le mieux. En utilisant l’ingénierie des protéines, vous avez besoin d’un mécanisme distinct pour chaque composant.
Comme les protéines sont des molécules volumineuses et complexes, vous avez besoin d’une combinaison de modification précise des protéines et d’une chimie de clic fiable pour les attacher ensemble de manière contrôlée. Nous y sommes parvenus et avons montré que notre stratégie était une alternative intéressante à l’utilisation de l’approche classique d’ingénierie des protéines. »
Nous espérons qu’en utilisant la chimie pour créer des agents anticancéreux multiprotéiques nouveaux et hautement sophistiqués, nous pourrons inspirer les chimistes à franchir les frontières typiques de la discipline pour s’engager dans de nouvelles applications dans des domaines tels que l’imagerie médicale, le diagnostic et les thérapies contre les maladies.
Professeur Vijay Chudasama, auteur correspondant principal, Chimie UCL
La chimie du clic repose sur deux partenaires de réaction (poignées de clic) qui peuvent se fixer l’un à l’autre très rapidement et de manière sélective, sans production de sous-produits toxiques. Ces poignées de clic peuvent être ajoutées aux protéines, dans ce cas en utilisant des pyridazinediones (PD) fonctionnalisées, permettant aux protéines de s’encliqueter parfaitement ensemble comme LEGO.
Les pionniers de la chimie du clic ont reçu le prix Nobel de chimie 2022. Le professeur Carolyn R. Bertozzi, de l’Université de Stanford, qui est co-auteur de ce dernier article, a été l’un des trois lauréats du prix pour ses travaux sur la chimie biorthogonale – la chimie du clic dans les cellules vivantes.
Pour le nouvel article, les chercheurs de l’UCL ont d’abord cliqué ensemble sur deux fragments d’anticorps – un fragment se liant à une cellule cancéreuse, un autre fragment se liant à une cellule T afin de détruire la cellule cancéreuse. Des engageurs de lymphocytes T similaires, créés par ingénierie des protéines, ont déjà été approuvés pour une utilisation chez l’homme et sont utilisés pour traiter des cancers tels que le myélome multiple, un cancer du sang rare, aux États-Unis et en Europe.
L’équipe a ensuite ajouté un troisième composant, un inhibiteur de point de contrôle, qui supprime un aspect des défenses d’une cellule cancéreuse. Ce composant était soit un fragment d’anticorps bloquant PD-1, qui est déjà utilisé pour traiter des formes avancées spécifiques de cancer de la peau ou du poumon et réveille les cellules immunitaires pour cibler les cellules cancéreuses ; ou l’enzyme sialidase, plus expérimentale, qui élimine les sucres spécifiques (acides sialiques) à la surface de la cellule cancéreuse ainsi que sur la cellule T. Ces sucres, présents sur toutes nos cellules, sont produits en grande quantité par les cellules cancéreuses et les aident à se cacher de notre système immunitaire en désactivant les cellules immunitaires qui s’approchent.
L’équipe de recherche a découvert que l’ajout de l’un ou l’autre de ces composants améliorait l’efficacité de la thérapie contre le cancer et que l’ajout de sialidase était particulièrement puissant.
Les chercheurs ont également ajouté une quatrième molécule, la biotine, leur permettant de visualiser dans quelle mesure les composants se lient à leurs cibles respectives. Ils ont dit que cela pourrait être remplacé par une autre petite molécule avec une fonction différente – par exemple, pour minimiser les effets secondaires en masquant la construction protéique jusqu’à ce qu’elle atteigne sa cible : le cancer.
Dans l’article, les chercheurs ont déclaré que l’utilisation de la chimie de cette manière pour créer des thérapies contre le cancer montrait « beaucoup de potentiel inexploité qui attend toujours d’être découvert ».
Ce traitement contenant de l’enzyme sialidase doit maintenant être testé sur des animaux avant que tout essai impliquant des humains puisse commencer.
La recherche a été soutenue par Wellcome, avec un financement supplémentaire des National Institutes of Health des États-Unis, du Leverhulme Trust, du programme Horizon 2020 de l’UE et de l’UKRI.
