Une nouvelle étude sur les cellules souches par des chercheurs de KAUST aide à expliquer une maladie génétique rare appelée syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), donnant des indices moléculaires qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour un trouble d’immunodéficience dévastateur.
Le WAS touche environ un bébé sur 100 000, provoquant des épisodes hémorragiques fréquents et des infections tout en augmentant le risque de maladies inflammatoires potentiellement mortelles et de certains cancers. On sait depuis près de 30 ans que des mutations dans le gène qui code WASP – la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich – provoquent l’anomalie immunitaire, mais les fonctions précises de cette protéine ont longtemps échappé aux scientifiques.
Pour mieux comprendre ce que fait WASP, le biologiste des cellules souches Mo Li et ses collègues de KAUST se sont associés à des collaborateurs du Salk Institute for Biological Studies en Californie, aux États-Unis, et ont créé un panel de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients atteints du déficit immunologique. . Ils ont également utilisé l’édition de gènes pour corriger l’erreur mutationnelle des iPSC des patients ou supprimer le gène WAS entier d’une lignée iPSC WT, ce qui a donné des lignées de cellules souches appariées qui correspondaient de toutes les manières, sauf dans leur séquence de gène WAS.
Ce sont des modèles puissants qui peuvent nous aider à comprendre les fonctions de WASP et les mécanismes pathologiques du syndrome de Wiskott-Aldrich dans un contexte cellulaire humain authentique. »
Mo Li, biologiste des cellules souches
Les cellules souches et leur descendance différenciée ont permis aux chercheurs d’étudier les conséquences de l’activité aberrante des WASP dans différentes lignées de cellules immunitaires. Ils ont découvert que les cellules sans version de travail de WASP avaient des niveaux élevés d’un autre groupe de protéines connues sous le nom de facteurs d’épissage d’ARN, qui jouent un rôle essentiel dans le traitement des transcrits de gènes afin qu’ils codent la bonne recette.
Avec des niveaux aussi élevés de ces facteurs d’épissage, les transcriptions sont souvent tronquées ou se retrouvent avec des domaines manquants. La fonction générale des protéines en souffre et la cellule devient malade.
En collaboration avec le bio-ingénieur Samir Hamdan et son équipe de laboratoire, les chercheurs ont ensuite montré qu’une version opérationnelle de WASP fonctionne avec un facteur d’épissage particulier, SRSF2. L’équipe a ensuite montré que WASP est nécessaire pour limiter l’activité de SRSF2 par la production de grappes transitoires de protéines et d’acides nucléiques de type liquide. Connus sous le nom de condensats biomoléculaires, ces hubs subcellulaires contiennent normalement WASP aux côtés d’enzymes de copie d’ADN à ARN, de transcrits de gènes nouvellement synthétisés et de facteurs d’épissage, y compris SRSF2.
« Notre étude révèle pour la première fois que WASP est une protéine à séparation de phase qui peut directement participer au processus d’épissage de l’ARN », déclare le co-premier auteur et Ph.D. étudiant Baolei Yuan.
Notamment, cependant, les déficiences de WASP pourraient être surmontées en ciblant génétiquement l’activité de SRSF2. Dans les cellules immunitaires dérivées de cellules souches, par exemple, la suppression de l’expression de ce facteur d’épissage a aidé à empêcher la libération de molécules favorisant l’inflammation, une découverte qui ouvre des possibilités thérapeutiques alléchantes. « SRSF2 peut être une cible potentielle pour la gestion de la maladie du syndrome de Wiskott-Aldrich », déclare l’autre co-premier auteur et Ph.D. étudiant Xuan Zhou.
