Dans une étude récente publiée dans le Journal de chimie hétérocycliqueles chercheurs ont décrit la synthèse et le mécanisme d’action possible (MOA) de deux candidats-médicaments potentiels du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Les chercheurs ont examiné le remdesivir et l’hydroxychloroquine (HCQ) car leur pharmacocinétique et leur dosage optimal sont déjà connus.
De plus, les chercheurs ont systématiquement examiné la source d’infection du SRAS-CoV-2, la ou les voies de transmission, la pathogenèse et les caractéristiques cliniques pour aider le public et la communauté des chercheurs à comprendre ce pathogène infectieux.
Arrière plan
Il est urgent de contenir le SRAS-CoV-2 et de prévenir les décès liés à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Sur la base des preuves actuelles et publiées précédemment, les scientifiques pensent que le remdesivir et l’HCQ ont une efficacité adéquate dans la lutte contre le COVID-19.
L’HCQ est l’un des plus anciens médicaments prescrits utilisés en pratique clinique pour le paludisme en raison de son coût et de sa tolérance relativement faibles. Le sulfate d’HCQ, un dérivé de l’HCQ, est un médicament administré par voie orale formulé par Alexander Surrey et Henry Hammer en 1946. Il est synthétisé en introduisant un groupe hydroxyle (-OH) dans l’un des groupes N-éthyl du phosphate de chloroquine (CQ), ce qui diminue considérablement la toxicité de ce dernier.
Ces deux médicaments ont également montré une efficacité contre les maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus érythémateux disséminé (LES). En tant qu’agents pharmacologiques, ils réduisent également la fréquence cardiaque. La consommation orale de ces médicaments est bien tolérée et leur mode d’action entre dans la catégorie des bases faibles et des immunomodulateurs.
De plus, le dosage optimal de sulfate de HCQ pourrait produire des taux sériques de 1,4 à 1,5 μM chez l’homme. En plus de contenir le SARS-CoV-2, le sulfate de HCQ est un médicament anti-inflammatoire bénin et efficace. Il atteint des niveaux de dépôt tissulaire 200 à 700 fois plus élevés dans les reins, le foie, les poumons et la rate que le plasma. Ces concentrations sériques pourraient prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 dans ces tissus. Des études cliniques ont montré que les patients atteints de COVID-19 sévère ont des cytokines à des concentrations élevées dans le plasma.
Par ailleurs, de nombreux in vitro des études ont montré que CQ et HCQ pourraient inhiber la transmission du SRAS-CoV-2 en interférant avec l’étape de phosphorylation du processus de signalisation des cellules virales. Plusieurs résultats d’essais cliniques ont renforcé ces résultats. Mais la CQ est plus toxique que la HCQ, et une surdose de CQ pourrait entraîner une intoxication aiguë et la mort. De plus, la vérification par la moitié de la concentration efficace maximale (EC50) les valeurs étaient systématiquement inférieures pour HCQ que CQ.
Ainsi, le médicament antipaludéen HCQ a attiré plus d’attention de la part des cliniciens et a progressé en tant que candidat-médicament de réorientation possible pour COVID-19. Chen et coll. ont réalisé une étude sur 30 patients infectés par le SRAS-CoV-2 dans laquelle, lorsque l’HCQ était associée à un traitement régulier, les charges virales nasopharyngées sont apparues inchangées jusqu’au septième jour de traitement. Dans un autre essai sur 62 patients, Chen et coll. ont rapporté que les patients avaient besoin d’une courte période de récupération clinique de la toux et de la fièvre lors de l’administration de HCQ comme traitement par rapport au placebo. D’autres études ont également proposé que la combinaison de médicaments HCQ avec de l’azithromycine pourrait minimiser l’excrétion virale chez les patients COVID-19.
Malheureusement, les études n’ont pas encore clarifié entièrement le mode d’action de CQ et HCQ. Cependant, des études ont montré que ces médicaments modifient d’abord le pH à la surface de la membrane de la cellule hôte, ce qui entraîne une action inhibitrice sur la fusion du virus à la membrane cellulaire. De plus, ils interfèrent avec la réplication virale en endommageant les acides nucléiques. Dans l’ensemble, la glycosylation des protéines virales, l’assemblage du virus, la libération, le transport de la descendance virale et les processus associés accomplissent l’action antivirale de ces médicaments.
Yao et al. a montré que la CE50 la valeur de CQ était de 5,47 μM dans un in vitro étude. De plus, ces deux médicaments avaient tendance à s’accumuler à l’intérieur des cellules. De plus, les résultats de l’étude ont montré qu’EC50 les valeurs ont été réduites sur des temps d’incubation plus longs pour HCQ et CQ, indiquant que leur activité antivirale est influencée par le temps d’incubation. Avec un temps d’incubation suffisant, ces médicaments s’accumuleront à des concentrations intracellulaires plus élevées, ce qui entraînera une puissante activité antivirale.
En raison de la disponibilité généralisée de l’HCQ, le Conseil indien de la recherche médicale a également recommandé le médicament comme traitement préventif du COVID-19 en avril 2022. Ses effets secondaires comprenaient une hypoglycémie, en particulier chez les personnes souffrant d’anémie, de diabète, de troubles sanguins, de rétine dommages, problèmes de rythme cardiaque, aggravation des crises et autres problèmes neurologiques. De plus, des problèmes pourraient survenir en raison d’interactions entre le sulfate de HCQ et d’autres médicaments, entraînant de graves problèmes de santé.
La Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) a approuvé HCQ pour traiter le COVID-19 dans des conditions où les essais cliniques ne sont pas réalisables ou pour un symptôme non approuvé. Cependant, la FDA recommande fortement aux patients d’informer leur fournisseur de soins de santé des médicaments pour d’autres problèmes de santé.
De plus, les expériences d’amarrage moléculaire ont montré que, sur la base de la constante d’inhibition et des détails de l’énergie de liaison, la CQ était une meilleure option que la HCQ en termes d’inhibition de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Des études cliniques récentes ont révélé que le remdesivir pouvait raccourcir efficacement le temps de récupération et diminuer le risque de décès de 62 % pour les patients COVID-19 gravement malades et hospitalisés. Les chercheurs ont synthétisé le remdesivir en tant que promédicament stéréogénique P d’un nucléoside parent GS441524, où l’établissement du centre stéréogénique lié au phosphore était l’étape cruciale.
La deuxième génération de la préparation de remdesivir impliquait la séparation de la combinaison de deux intermédiaires diastéréoisomères suivie d’une réaction de l’agent phosphorylant énantiopur via des substitutions nucléophiles. Récemment, Wang et al. a présenté une voie de synthèse asymétrique du remdesivir utilisant une transformation asymétrique cinétique dynamique catalysée par bicyclicimidazole (DyKAT), suivie d’une réaction entre le nucléoside protégé et le chlorure de phosphoryle P-racémique via une réaction de couplage.
Conclusion
Le COVID-19 représente un grand risque pour la sécurité et la santé humaine dans le monde entier. Dans leurs évaluations préliminaires et sur la base des preuves actuelles et publiées, le remdesivir et l’HCQ se sont révélés très prometteurs en tant que thérapie antivirale contre le SRAS-CoV-2. Les détails décrits concernant ces médicaments aideraient dans la recherche de suivi.
