Des chercheurs de Helmholtz Munich, de l'Université technique de Munich et de l'hôpital universitaire LMU de Munich ont découvert un mécanisme qui protège les cellules nerveuses de la mort cellulaire prématurée, connue sous le nom de ferroptose. L’étude fournit la première preuve moléculaire que la ferroptose peut entraîner une neurodégénérescence dans le cerveau humain. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies pour développer de futurs traitements – en particulier pour la démence sévère de l’enfance précoce.
Sommaire
L'enzyme qui protège les cellules nerveuses
Pourquoi les neurones meurent-ils en cas de démence – et ce processus peut-il être ralenti ? Une équipe internationale dirigée par le professeur Marcus Conrad, directeur de l'Institut du métabolisme et de la mort cellulaire à Helmholtz Munich et président de la biologie translationnelle redox à l'Université technique de Munich (TUM), décrit maintenant dans Cell comment les neurones se protègent contre la mort cellulaire ferroptotique.
La sélénoenzyme glutathion peroxydase 4 (GPX4) est au cœur de ce mécanisme de défense. Une seule mutation dans le gène codant pour GPX4 peut perturber un composant crucial et jusqu'alors inconnu du fonctionnement de l'enzyme. Chez les enfants atteints, cela conduit à une démence précoce sévère. Lorsqu'il est pleinement fonctionnel, GPX4 insère une courte boucle protéique – une sorte de « nageoire » – dans la face interne de la membrane cellulaire neuronale, permettant à l'enzyme de neutraliser les substances nocives appelées peroxydes lipidiques.
Surfer le long de la membrane cellulaire
Le GPX4 est un peu comme une planche de surf. Avec sa nageoire immergée dans la membrane cellulaire, il parcourt la surface interne et détoxifie rapidement les peroxydes lipidiques au fur et à mesure. »
Professeur Marcus Conrad, directeur de l'Institut du métabolisme et de la mort cellulaire, Helmholtz Munich
Une mutation ponctuelle trouvée chez les enfants atteints de démence précoce modifie cette boucle protéique en forme de nageoire : l’enzyme ne peut plus s’insérer correctement dans la membrane pour remplir sa fonction de protection cellulaire. Les peroxydes lipidiques sont alors libres d’endommager la membrane, déclenchant la ferroptose et la rupture cellulaire, et les neurones meurent.
L'étude a commencé avec trois enfants aux États-Unis qui souffrent d'une forme extrêmement rare de démence de la petite enfance. Tous trois portent le même changement dans le gène GPX4, connu sous le nom de mutation R152H. En utilisant des échantillons de cellules provenant d’un enfant affecté, les chercheurs ont pu étudier les effets de la mutation plus en détail et reprogrammer les cellules dans un état semblable à celui des cellules souches. À partir de ces cellules souches reprogrammées, ils ont ensuite généré des neurones corticaux et des structures tissulaires tridimensionnelles ressemblant aux premiers tissus cérébraux – appelés organoïdes cérébraux.
Des preuves en laboratoire le confirment : sans GPX4 fonctionnel, la démence se développe
Pour comprendre ce qui se passe au niveau de l'organisme entier, l'équipe a ensuite introduit la mutation R152H dans un modèle murin, modifiant ainsi spécifiquement l'enzyme GPX4 dans différents types de cellules nerveuses. En raison de la fonction altérée du GPX4, les animaux ont progressivement développé de graves déficits moteurs, avec la mort des neurones dans le cortex cérébral et le cervelet, et des réponses neuroinflammatoires prononcées dans le cerveau – un schéma qui reflète étroitement les observations chez les enfants affectés et ressemble fortement aux profils de maladies neurodégénératives.
En parallèle, les chercheurs ont analysé quelles protéines changeaient en abondance dans le modèle expérimental. Ils ont observé un schéma étonnamment similaire à celui observé chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer : de nombreuses protéines augmentées ou diminuées dans la maladie d'Alzheimer étaient également dérégulées chez les souris dépourvues de GPX4 fonctionnel. Cela suggère que le stress ferroptotique pourrait jouer un rôle non seulement dans ce trouble rare à apparition précoce, mais potentiellement aussi dans des formes plus courantes de démence.
Un nouveau regard sur les causes de la démence
« Nos données indiquent que la ferroptose peut être une force motrice derrière la mort neuronale – et pas seulement un effet secondaire », explique le Dr Svenja Lorenz, l'un des premiers auteurs de l'étude. « Jusqu'à présent, la recherche sur la démence s'est souvent concentrée sur les dépôts de protéines dans le cerveau, appelés plaques β-amyloïdes. Nous mettons désormais davantage l'accent sur les dommages causés aux membranes cellulaires qui déclenchent en premier lieu cette dégénérescence. »
Les premières expériences montrent également que la mort cellulaire déclenchée par la perte de GPX4 peut être ralentie dans les cultures cellulaires et dans le modèle murin en utilisant des composés qui inhibent spécifiquement la ferroptose. « Il s'agit d'une preuve de principe importante, mais ce n'est pas encore une thérapie », déclare le Dr Tobias Seibt, néphrologue à l'hôpital universitaire LMU de Munich et co-premier auteur. Le Dr Adam Wahida, également premier auteur de l'étude, ajoute : « À long terme, nous pouvons imaginer des stratégies génétiques ou moléculaires pour stabiliser ce système protecteur. Pour l'instant, cependant, nos travaux restent clairement du domaine de la recherche fondamentale. »
La recherche fondamentale aide à comprendre les maladies à leurs racines
L’étude est le résultat d’un réseau de recherche qui s’est développé au fil de nombreuses années, réunissant la génétique, la biologie structurale, la recherche sur les cellules souches et les neurosciences, avec plusieurs dizaines de scientifiques répartis sur plusieurs sites dans le monde. « Il nous a fallu près de 14 ans pour relier un petit élément structurel d'une enzyme unique, encore méconnu, à une maladie humaine grave », explique Marcus Conrad. « Des projets comme celui-ci démontrent clairement pourquoi nous avons besoin d'un financement à long terme pour la recherche fondamentale et les équipes multidisciplinaires internationales si nous voulons vraiment comprendre des maladies complexes telles que la démence et d'autres maladies neurodégénératives. »
