Des chercheurs en cancérologie de l'Université de Chicago et de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont découvert que des mutations dans certains gènes peuvent conduire à l'accumulation d'erreurs d'ADN, entraînant un type spécifique de changement génétique connu sous le nom de grandes duplications en tandem (TD). qui peut résulter de la collision de deux processus cellulaires critiques : la transcription et la réplication de l’ADN. Comprendre le type spécifique de dommages à l'ADN qui conduisent aux TD peut ouvrir de nouvelles voies pour développer des traitements ciblant les cancers présentant ces altérations génétiques spécifiques. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Cancer naturel en novembre 2024.
L'ADN agit comme une copie maîtresse de l'information génétique et doit donc rester cohérent et exempt d'erreurs à mesure que les cellules se divisent et se multiplient d'une génération à l'autre. La fiabilité du processus de réplication de l'ADN dépend de la stabilité du génome, qui est maintenue par des mécanismes de réparation de l'ADN qui corrigent les erreurs pouvant survenir lors de la réplication de l'ADN. Les défaillances de ces systèmes de réparation peuvent introduire des mutations et, à terme, créer une instabilité génomique, fortement liée au développement du cancer. Cependant, les causes sous-jacentes de ces échecs ne sont pas encore entièrement comprises.
L'ADN est constitué de deux brins dans une structure en double hélice. Chaque brin remplit deux objectifs principaux : agir comme modèle lors de la réplication de l’ADN et fournir des instructions pour la synthèse des protéines dans un processus appelé transcription. Les mécanismes de réplication et de transcription peuvent fonctionner simultanément sur la même molécule d’ADN mais restent généralement à distance de sécurité. Parfois, cependant, ces deux processus entrent en collision, provoquant ce que l’on appelle une collision de transcription et de réplication (TRC), qui perturbe les deux processus et crée un stress cellulaire. Le rôle des CRT dans la génération d’instabilité génomique dans les cancers humains reste largement inexploré.
Lixing Yang, PhD, professeur adjoint au département Ben May de recherche sur le cancer de l'Université de Chicago, en collaboration avec des chercheurs de l'UCSF, a cherché à identifier les tumeurs présentant des niveaux élevés de TRC pour explorer les options de traitement ciblant la réplication, la transcription et la réparation des dommages à l'ADN.
Grâce au séquençage du génome entier et à l’analyse de milliers d’échantillons de tumeurs, les chercheurs ont détecté de multiples variations structurelles, notamment des délétions, des duplications et des translocations de nucléotides (où une partie de l’ADN est déplacée vers une autre).
Chaque tumeur présente un mélange de variations structurelles, mais les changements se produisent souvent par sous-ensembles, car il existe de nombreuses façons de produire ces variations. »
Lixing Yang, PhD, professeur adjoint au Département Ben May de recherche sur le cancer, Université de Chicago
Par exemple, le cancer du poumon est souvent provoqué par le tabagisme, tandis que le mélanome est provoqué par l’exposition aux UV. Les mutations résultant des carcinogènes du tabac ou de la lumière UV sont distinctes, car de nombreux facteurs et mécanismes cellulaires différents contribuent au développement des mutations.
« Lorsque des milliers de mutations existent, il est possible d'identifier la signature spécifique représentant un mécanisme sous-jacent ou un facteur contributif pour un sous-ensemble particulier de mutations en utilisant la décomposition mathématique, une technique mathématique qui décompose les données génomiques complexes en formes simples », a déclaré Yang.
Les chercheurs ont analysé les données de 6 193 tumeurs séquencées sur le génome entier pour étudier les contributions des CRT à l’instabilité génomique. Les variations structurelles des tumeurs résultant de collisions présentent une signature unique, qui peut être détectée par un déséquilibre de dosage – ; un changement dans le nombre de copies aux jonctions de l'ADN, là où les brins d'ADN se rejoignent. Ce phénomène se produit lorsque des copies supplémentaires d’un brin d’ADN sont implantées par erreur sur d’autres régions d’ADN, provoquant ainsi des variations structurelles. Dans certains cas, ces correctifs se produisent à proximité de la séquence d'origine, créant des modèles répétitifs appelés duplications en tandem (TD).
L’étude a révélé que les TD importants sont particulièrement répandus dans les cancers du tractus gastro-intestinal supérieur, le cancer de la prostate et les cancers féminins comme le cancer du sein et des ovaires. Ces grandes TD sont associées à une faible survie des patients et sont fortement corrélées à des mutations génétiques. TP53, CDK12 et SPOP.
« Bien que cette corrélation soit connue, personne n'avait démontré que les collisions étaient la raison sous-jacente CDK12 les mutations conduisent à de grandes duplications en tandem », a déclaré Yang.
L'une des découvertes les plus prometteuses de l'étude est que les cancers présentant des TD importants sont plus sensibles à des médicaments spécifiques, tels que les inhibiteurs WEE1, CHK1 et ATR. Ces médicaments offrent une voie de traitement potentielle pour les cancers caractérisés par des niveaux élevés de TD.
Cette étude met en évidence des stratégies innovantes pour cibler les tumeurs présentant des mutations génétiques spécifiques, offrant ainsi l’espoir d’améliorer les résultats pour les patients atteints de cancers agressifs et difficiles à traiter.
L'étude, « Les collisions de transcription et de réplication de l'ADN conduisent à de grandes duplications en tandem et exposent des vulnérabilités thérapeutiques ciblables dans le cancer », a été soutenue par les National Institutes of Health, l'Université de Chicago, le Medicine Comprehensive Cancer Center de l'Université de Chicago, la Prostate Cancer Foundation, le Département de Défense, Benioff Initiative for Prostate Cancer Research à l'UCSF et le programme de recherche sur le cancer du sein Martha et Bruce Atwater à l'UCSF.
Les autres auteurs incluent Yang Yang, Xiaoming Zhong de l'Université de Chicago, Jonathan Chou, Michelle Badura, Patrick O'Leary, Henry Delavan, Troy Robinson, Emily Egusa, Jason Swinderman, Haolong Li, Meng Zhang, Minkyu Kim, Alan Ashworth et Felix. Feng de l'Université de Californie à San Francisco.
