Le blocage de l’inhibition de l’expression des gènes PKD1 et PKD2 en supprimant un site de liaison pour les microARN a entravé la formation et la croissance de kystes rénaux dans les modèles de polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), ont rapporté des chercheurs de l’UT Southwestern. Les résultats, publiés dans Nature Communications, suggèrent une stratégie de thérapie génique susceptible d’arrêter ou de guérir la PKRAD.
Depuis plus de 25 ans, nous savons que la PKRAD est causée par des mutations des gènes PKD1 ou PKD2. Pourtant, aucune stratégie thérapeutique n’existe pour s’attaquer à ces causes profondes. »
Vishal Patel, MD, professeur agrégé de médecine interne, division de néphrologie à l’UTSW et auteur correspondant de l’article
La PKRAD est l’une des maladies génétiques humaines les plus courantes et la cause génétique la plus fréquente d’insuffisance rénale, affectant environ 12,5 millions de personnes dans le monde. La PKRAD est une maladie héréditaire dans laquelle les patients héritent généralement d’une copie mutée de PKD1 (ou PKD2) et d’une copie normale. La maladie se caractérise par la formation fréquente de nombreux petits sacs remplis de liquide appelés kystes rénaux, dont on pense qu’ils se forment lorsque les niveaux de PKD1 ou PKD2 tombent en dessous d’un seuil critique. Cela peut se produire lorsque la copie normale du gène ne produit pas suffisamment de protéines Polycystine-1/Polycystine-2.
Les protéines sont produites (ou traduites) à partir de l’acide ribonucléique messager (ARNm) d’un gène. À une extrémité du brin d’ARNm se trouve une région de code qui aide à le protéger de la dégradation, mais peut également contrôler la quantité de protéine fabriquée. La liaison des microARN à cette région du code de l’ARNm peut bloquer la traduction, conduisant à la production de moins de protéines.
PKD1 contient un site de liaison pour miR-17, un microARN hautement exprimé et actif dans les modèles de PKRAD. Ainsi, le Dr Patel et ses collègues ont demandé si le blocage de la liaison de miR-17 à PKD1 pouvait empêcher la formation de kystes rénaux.
Les chercheurs ont supprimé le site de liaison miR-17 de l’ARNm de PKD1 dans des cultures cellulaires et un modèle de souris ADPKD. Leurs résultats ont indiqué que la suppression du site de liaison augmentait la stabilité du brin d’ARNm, augmentait les niveaux de polycystine-1 et diminuait la croissance des kystes rénaux. De plus, le groupe a découvert que le blocage de la liaison de miR-17 à l’ARNm de PKD1 avec un médicament anti-miR-17 après la formation de kystes diminuait également la croissance des kystes, indiquant que cette interaction pourrait être une cible prometteuse pour le traitement de la polykystose rénale (PKD).
« Il existe de nombreuses conditions génétiques dans lesquelles une copie du gène responsable est muté, mais l’autre copie est toujours normale. Notre approche pour exploiter la copie normale restante est probablement applicable à de nombreuses autres maladies en plus de la PKD », a déclaré le Dr Patel.
UT Southwestern a ouvert une clinique de PKD et de maladies rénales génétiques en 2016, codirigée par Ronak Lakhia, MD, professeur adjoint de médecine interne à la division de néphrologie de l’UTSW. Le Dr Lakhia est le co-premier auteur de cette étude avec Harini Ramalingam, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Patel. La clinique UTSW PKD est désormais la plus grande clinique de ce type au Texas, a déclaré le Dr Lakhia, gagnant ainsi la reconnaissance en tant que site d’essais cliniques innovants.
Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à cette étude figurent Patricia Cobo-Stark, Laurence Biggers, Andrea Flaten et Jesus Alvarez, tous de l’UTSW ; et Chun-Mien Chang, Tania Valencia, Darren P. Wallace et Edmund C. Lee.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R01DK102572) et du ministère de la Défense (D01 W81XWH1810673). Le Dr Patel détient des brevets impliquant l’anti-miR-17 pour le traitement de la PKRAD et est consultant scientifique pour Regulus Therapeutics et d’autres sociétés, comme indiqué dans l’article.
