Les scientifiques ont découvert une nouvelle génération de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine qui peuvent être utilisés pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le in silico des études d’amarrage et de dynamique moléculaire ont montré que ces médicaments sont capables d’empêcher l’interaction entre l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) et le domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-C0V-2) .
L’étude vient d’être publiée dans le Journal de biotechnologie computationnelle et structurelle.
Arrière-plan
Selon la littérature disponible, il existe une association entre la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et le COVID-19. Chez les patients COVID-19 sévères atteints de pneumonie, le développement d’une hyperinflammation ou « tempête de cytokines » est lié à la surexpression de l’angiotensine II dans le système rénine-angiotensine. Dans ce contexte, des études ont montré que les patients hypertendus COVID-19 qui prennent des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine ont une morbidité et une mortalité plus faibles que ceux sans médicament.
Le clivage de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 par la furine et le 3CLpro est nécessaire pour initier l’entrée virale dans les cellules hôtes. L’ensemble du processus est géré par le système de relais de charge. Le tyrosinate dans l’angiotensine II, le sérinate dans la furine et le cystéinate dans 3CLpro sont des anions créés par les systèmes de relais de charge. Les activités de ces résidus sont déclenchées par leurs anions nucléophiles. Les systèmes de relais de charge médiant l’activité de la furine et de 3CLpro sont similaires à ceux qui médient l’activité de l’angiotensine II.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont identifié une nouvelle génération de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II de type sartan qui sont connus pour inhiber les récepteurs plus fortement que les sartans actuellement disponibles. Les sartans sont un groupe d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine de type 1 qui modulent la fonction du système rénine-angiotensine et sont utilisés pour traiter l’hypertension artérielle.
La nouvelle génération de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine découverte dans l’étude a été appelée bisartans. Ces bisartans sont de nouveaux dérivés bis-alkylés d’imidazole sartan portant des fragments biphényl tétrazole anioniques symétriques.
Observations importantes
Les bisartans découverts dans l’étude ont été classés en deux sous-types. Dans les bisartans A et B, le groupe butyle aliphatique est fixé en position 4 du cycle imidazole. Dans les bisartans C et D, le groupe butyle est fixé en position 2 du cycle imidazole.
In-silico des expériences d’amarrage ont été menées pour déterminer si ces bisartans sont capables d’interagir avec les composants impliqués dans le processus d’entrée du SRAS-CoV-2, notamment l’ACE2, le pic RBD, la furine et le 3CLpro.
Les résultats ont révélé que les bisartans se lient aux résidus d’arginine présents dans le site de clivage de la furine virale. Plus précisément, le bisartan A a montré une liaison plus robuste au site de clivage de la furine mutée du variant delta du SRAS-CoV-2 qu’au site de clivage de type sauvage.
D’autres expériences d’amarrage moléculaire ont révélé que deux tétrazoles de bisartan A chargés négativement se lient à des résidus d’arginine et d’histidine chargés positivement dans le site de clivage de la furine de pointe. De plus, les bisartans ont montré une liaison stable au Zn2+ domaine du site catalytique ACE2.
Le nombre de résidus d’arginine et d’histidine impliqués dans la formation du complexe bisartans-pointe RBD-ACE2 était plus élevé que celui impliqué dans le complexe sartans-pointe RBD-ACE2. Ces observations indiquent que les bisartans ont des affinités de liaison plus élevées pour le complexe ACE2-spike que les sartans actuellement disponibles.
Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que les bisartans sont capables d’inhiber la fonction de la furine et, par conséquent, peuvent bloquer le processus d’entrée virale dans les cellules hôtes. D’autres expériences ont révélé que les bisartans inhibent l’interaction entre la pointe virale et l’ACE2 sans altérer l’activité physiologique de l’ACE2 en réduisant le niveau d’angiotensine II.
Bien qu’ils aient la capacité d’interférer avec l’interaction pic-ACE2 ainsi qu’avec la protéase 3-CL, les bisartans n’ont pas inhibé l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les bioessais COVID-19. Cela pourrait être dû à leur faible perméabilité de la membrane cellulaire. La présence d’un nombre égal de groupes fonctionnels chargés positivement et négativement dans les bisartans pourrait être responsable de leur mauvaise perméabilité de la membrane cellulaire.
Importance de l’étude
L’étude identifie une nouvelle classe de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II appelés bisartans qui contiennent deux tétrazoles. En utilisant deux tétrazoles disposés symétriquement, les bisartans sont capables d’inhiber à la fois le récepteur de l’angiotensine de type 1 et l’enzyme ACE2 via l’interaction avec leur groupe guanidino et leur atome de zinc, respectivement.
Bien que les bisartans ne montrent pas une efficacité élevée dans la prévention des infections virales, ces médicaments pourraient jouer un rôle potentiel dans la prévention de l’œdème pulmonaire induit par l’angiotensine II et de la tempête de cytokines induite par les récepteurs de l’angiotensine chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
