Les chercheurs ont découvert une nouvelle stratégie prometteuse pour lutter contre le paludisme, un parasite transmis par les moustiques qui fait près de 500 000 morts chaque année.
Pour une étude rapportée dans la revue La nature, les chercheurs ont examiné des échantillons de sang d'enfants qui présentaient une résistance immunitaire naturelle à une infection paludéenne grave. L'étude a identifié un anticorps dirigé contre une protéine particulière du paludisme, appelée PfGARP, qui semble protéger les enfants résistants des maladies graves. Les tests de laboratoire ont montré que les anticorps anti-PfGARP semblent activer un mécanisme d'auto-destruction du paludisme, provoquant une forme de mort cellulaire programmée des cellules parasites vivant à l'intérieur des globules rouges humains.
L'équipe espère que la vaccination des individus avec PfGARP pour générer des anticorps anti-PfGARP, ou l'infusion directe d'anticorps anti-PfGARP, les protégerait contre le paludisme grave. L'équipe a développé des versions préliminaires de ces vaccins, et les tests sur des primates non humains se sont révélés prometteurs, rapportent les chercheurs.
Nous avons démontré dans deux études indépendantes chez des primates non humains que la vaccination avec PfGARP protège contre un parasite mortel du paludisme. Ce qui est excitant, c'est qu'il s'agit d'une stratégie de vaccination qui s'attaque au paludisme d'une manière qui n'a jamais été attaquée auparavant – une stratégie dans laquelle le parasite devient complice de sa propre disparition. Nous espérons que ce vaccin, peut-être combiné avec d'autres antigènes du paludisme, se traduira par une stratégie pouvant aider à prévenir le paludisme grave chez les personnes. «
Dr Jonathan Kurtis, auteur principal de l'étude, professeur à la Warren Alpert Medical School de l'Université Brown et directeur de laboratoire du Center for International Health Research au Rhode Island Hospital
Les tests d'un vaccin humain sont probablement dans des années, selon les chercheurs, et il n'y a aucun moyen d'être certain que cela fonctionnera. Mais l'équipe espère que l'approche adoptée dans cette étude, qui recherche les facteurs qui contribuent à la résistance naturelle aux maladies, s'avérera efficace là où d'autres approches ne l'ont pas fait.
Recherche d'anticorps
Les résultats décrits dans ce nouveau document ont été élaborés pendant près de 20 ans, à commencer par la recherche épidémiologique dirigée par Michal Fried et Patrick Duffy des National Institutes of Health. À partir de 2001 environ, ils ont commencé à recruter des cohortes d'enfants en Tanzanie. Les enfants ont été inscrits à la naissance et suivis pendant des années pour voir qui parmi eux avait développé une réponse immunitaire acquise au paludisme.
« Il y a eu une tonne de dur travail épidémiologique qui a consisté à simplement identifier quels enfants étaient résistants et lesquels ne l'étaient pas », a déclaré Kurtis. « Ce n'est qu'après avoir connu leurs niveaux de résistance que nous pourrons utiliser ces informations pour identifier les cibles parasitaires qui ont été reconnues par des anticorps fabriqués uniquement par les enfants résistants mais pas par les enfants sensibles. »
Pour cette dernière recherche, l'équipe a sélectionné 12 enfants résistants et 14 enfants sensibles de la cohorte tanzanienne. Les chercheurs ont examiné des échantillons de sang prélevés sur les enfants vers l'âge de deux ans, lorsque l'immunité acquise naturellement semble se développer. En utilisant une méthode sophistiquée pour introduire les protéines du paludisme dans chaque échantillon de sang un par un, les chercheurs ont pu rechercher des anticorps dirigés contre une protéine particulière qui étaient présents dans les échantillons résistants et non dans les échantillons sensibles. Ce travail a identifié PfGARP comme un facteur potentiel de conférer une résistance.
Après avoir identifié PfGARP, les chercheurs ont ensuite examiné si les réponses des anticorps au PfGARP étaient associées à une résistance dans un échantillon plus large de 246 enfants. Ils ont constaté que les enfants sans anticorps anti-PfGARP présentaient un risque 2,5 fois plus élevé de paludisme grave que ceux qui en avaient.
« Antidémarreur »
L'étape suivante consistait à comprendre comment les anticorps anti-PfGARP affectent le parasite. Une série d'expériences en laboratoire a montré que la protéine PfGARP est produite par les cellules trophozoïtes paludéennes, qui vivent et se nourrissent des nutriments à l'intérieur des globules rouges. La protéine est ensuite transportée vers la membrane externe du globule rouge, où elle rend la cellule parasite vulnérable aux anticorps.
« C'est un interrupteur », a déclaré Kurtis. « Lorsque l'anticorps se lie à la protéine, il envoie un signal qui dit au trophozoïte de se ratatiner et de mourir. Lorsque nous introduisons l'anticorps dans des échantillons dans des boîtes de Pétri, nous nous retrouvons avec 98% ou 99% de parasites morts. »
L'activité de la protéine pose la question de savoir pourquoi un organisme développerait un tel mécanisme d'autodestruction. Kurtis pense que cela pourrait avoir évolué comme un moyen de détecter quand l'hôte du parasite est en détresse.
« Il n'est pas nécessairement dans l'intérêt d'un parasite de tuer son hôte », a déclaré Kurtis. « Garder l'hôte infecté mais vivant signifie plus de chances pour le parasite de se reproduire. Donc, cela pourrait être un moyen de détecter un hôte en détresse et de réduire la charge parasitaire en conséquence. »
L'anticorps anti-PfGARP détourne ce système évolué et le retourne contre le parasite.
Après avoir montré que les anticorps PfGARP tuent le parasite, les chercheurs ont développé deux types de vaccins PfGARP. Ces deux substances se sont révélées protectrices chez les primates non humains exposés à une forme humaine de paludisme.
Une nouvelle stratégie
Les efforts antérieurs pour développer des vaccins contre le paludisme ont rencontré un succès limité. Mais les chercheurs impliqués dans ces derniers travaux affirment qu'il y a des raisons de croire que cette nouvelle stratégie peut réussir là où d'autres ont échoué. En effet, il attaque le parasite à un stade différent du cycle d'infection des autres vaccins.
Lorsqu'un moustique infecté pique quelqu'un, il injecte des cellules filiformes appelées sporozoïtes, qui voyagent dans le sang jusqu'au foie. Là, le parasite se transforme en un autre type de cellule appelé mérozoïtes qui sortent du foie en grande quantité pour infecter les globules rouges. Une fois qu'ils ont envahi les globules rouges, les parasites se transforment à nouveau en trophozoïtes, qui se nourrissent des nutriments à l'intérieur de la cellule avant d'éclater pour recommencer le cycle.
Un vaccin existant qui cible la première étape – visant à prévenir l'infection du foie – a eu un succès limité. C'est en partie, dit Kurtis, parce que la fenêtre de temps pour intervenir est si petite.
« Il faut cinq minutes au parasite pour passer du moustique au foie », a-t-il expliqué. « Parce que c'est si rapide, la quantité d'anticorps nécessaire pour l'arrêter est énorme. Et si un seul sporozoïte pénètre, vous avez le paludisme. »
Ce nouveau vaccin cible le stade trophozoïte, qui dure jusqu'à un jour, dit Kurtis. Les chercheurs espèrent que la plus longue fenêtre d'intervention permettra de réduire la quantité d'anticorps nécessaires pour tuer le parasite, et donc de rendre un vaccin plus efficace.
« Cela nous donne 24 heures au lieu de 5 minutes pour intervenir », a déclaré Kurtis. « Pendant ce temps, le parasite exprime PfGARP – un kill switch. Nous avons conçu un vaccin qui l'activera. »
Les chercheurs prévoient de continuer à tester différentes versions du vaccin sur des modèles animaux et, à terme, à commencer des essais sur l'homme dans les années à venir.
« Il s'agissait d'un incroyable travail d'équipe impliquant des experts en maladies infectieuses, des pathologistes, des épidémiologistes, des généticiens et des biologistes moléculaires », a déclaré Kurtis. « Il a vraiment fallu à toutes ces personnes pour rendre cela possible, et nous espérons que le résultat final sera un vaccin qui peut sauver des vies. »
La source:
Référence de la revue:
Raj, D.K., et al. (2020) Anti-PfGARP active la mort cellulaire programmée des parasites et réduit le paludisme grave. La nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2220-1.