Des chercheurs de l'Université Johns Hopkins, en collaboration avec Insilico Medicine, annoncent la publication d'un nouveau document de recherche intitulé « GULP1 régule l'axe de signalisation NRF2-KEAP1 dans le carcinome urothélial » dans Signalisation scientifique.
La voie KEAP1-NRF2 joue un rôle clé dans la prévention du cancer et les réponses cellulaires protectrices au stress oxydatif et électrophile. Dans les tissus normaux et prémalins, les voies de signalisation activées par NRF2 empêchent l'initiation et la progression du cancer, mais dans les cellules totalement malignes, la perturbation de la voie KEAP1-NRF2 entraîne la transactivation des gènes cibles NRF2, induisant par conséquent la prolifération cellulaire et d'autres changements phénotypiques dans les cellules cancéreuses.
Dans cette étude, les chercheurs de l'Université John Hopkins en collaboration avec Insilico Medicine ont analysé la protéine GULP1 et son influence sur la voie KEAP1-NRF2. Les résultats ont démontré que le renversement de GULP1 conduit à une prolifération des cellules tumorales in vitro et à une croissance tumorale améliorée in vivo, ainsi qu'à la résistance au traitement par le cisplatine. Parallèlement à la diminution de l'expression de GULP1, une expression accrue des gènes antioxydants dans les cellules résistantes au cisplatine a été observée. En outre, une expression faible ou nulle de GULP1 a été observée dans la plupart des cas de non-répondeurs cisplatine.
Ensemble, les résultats démontrent que GULP1 est une protéine de liaison à KEAP1 qui régule la signalisation KEAP1-NRF2 dans UCB, et que l'hyperméthylation du promoteur de GULP1 est un mécanisme potentiel de désactivation de GULP1.
Je suis extrêmement heureux de voir des auteurs d'Insilico Medicine sur cet article important de l'un des plus grands groupes de recherche au monde. Alors que la voie KEAP1-NRF2 est un axe de signalisation majeur dans le cancer de la vessie et d'autres tumeurs malignes solides, le ciblage de cette voie complexe reste difficile. En nous appuyant sur les connaissances générées dans cette étude, nous utiliserons de nouvelles plates-formes de calcul développées chez Insilico Medicine, telles que Pandomics, et son composant intégral appelé Target ID, pour nous concentrer sur l'identification et la validation de nouveaux composés qui pourraient inhiber ce réseau de signalisation avec une haute spécificité, efficacité et sécurité. «
Alex Zhavoronkov, PhD, PDG d'Insilico Medicine
La source:
Référence du journal:
Hayashi, M., et coll. (2020) F GULP1 régule l'axe de signalisation NRF2-KEAP1 dans le carcinome urothélial. Signalisation scientifique. doi.org/10.1126/scisignal.aba0443.
