La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui entrave les mouvements et entraîne finalement une perte d’autonomie. Une nouvelle étude publiée dans la revue Communication Nature discute des liens entre cette condition qui affecte le cerveau et les changements dans le microbiome intestinal qui peuvent être antérieurs aux changements cérébraux.
Le professeur Haydeh Payami, l’auteur principal de l’étude, déclare : « Nous avons trouvé des preuves de plusieurs mécanismes dont nous savons qu’ils sont liés à la MP, mais nous ne savions pas qu’ils se produisaient également dans l’intestin et qu’ils étaient orchestrés par le microbiome. »
Étude : La métagénomique de la maladie de Parkinson implique le microbiome intestinal dans de multiples mécanismes pathologiques. Crédit d’image : sfam_photo / Shutterstock
Sommaire
Introduction
La MP affecte des millions de personnes dans le monde et le nombre de ses victimes devrait atteindre près de neuf millions d’ici 2030. Bien que classée comme un trouble du mouvement, elle affecte plusieurs systèmes, le premier signal étant souvent la constipation. Cela pourrait annoncer l’apparition de la MP des décennies plus tard.
Plusieurs causes peuvent sous-tendre la MP, notamment la susceptibilité génétique et les facteurs de risque environnementaux. Dans la plupart des cas, aucune cause n’est identifiable. Cependant, l’hypothèse de Braak relie la MP non familiale à l’infection intestinale, suivant un schéma connu de longue date de constipation, de perte de l’intégrité de la barrière épithéliale dans l’intestin et d’inflammation. De plus, la MP précoce a été associée à la présence de corps alpha-synucléine dans les cellules intestinales.
Certaines preuves issues d’études épidémiologiques et expérimentales montrent que la MP peut commencer dans l’intestin. À son tour, le microbiome intestinal régule les mécanismes de la maladie à l’œuvre dans la MP.
Les auteurs de l’article actuel ont montré précédemment que curli, une protéine produite par la bactérie Escherichia coli (E. coli), induit l’agglutination de l’alpha-synucléine et accélère le processus de la maladie dans l’intestin et le cerveau.
Peu d’études existent sur l’association de la MP avec le microbiome, principalement basées sur le séquençage des amplicons du gène ARNr 16S. Cela permet uniquement l’identification des espèces au niveau du genre.
L’article actuel est basé sur la métagénomique, ce qui implique d’utiliser toute la matière génétique obtenue à partir d’une communauté d’organismes. L’étude visait à fournir une vue à grande échelle de la façon dont le microbiome intestinal était altéré dans la MP. Elle a été réalisée par des chercheurs du NeuroGenetics Research Consortium, NGRC, à l’aide d’un grand nombre d’échantillons et d’un séquençage en profondeur.
L’utilisation de techniques de séquençage de fusil de chasse sur le microbiome intestinal humain a permis d’atteindre la résolution la plus élevée au niveau des espèces. Il s’agit de l’étude la plus approfondie du genre.
L’étude a inclus une nouvelle cohorte de 490 patients parkinsoniens, avec 234 témoins sans maladie neurologique évidente (témoins sains, HC). Plus de 90 % des deux cohortes avaient traversé 50 ans, avec un âge témoin moyen d’environ 66 ans.
Tous les participants venaient des États du sud des États-Unis, dont plus de la moitié vivaient ensemble en tant que conjoints. Cela a permis une uniformité géographique et environnementale. Des échantillons ont été prélevés sur les selles pour le séquençage shotgun.
Qu’a montré l’étude ?
Les chercheurs ont trouvé plusieurs découvertes frappantes. Non seulement les résultats ont confirmé que la dysbiose est fréquente et importante chez les patients parkinsoniens, mais ils ont également identifié les espèces responsables de cette dysbiose.
Plusieurs problèmes intestinaux ont été identifiés, la constipation étant six fois plus fréquente dans la cohorte PD. Ils ont également signalé des niveaux trois fois plus élevés d’inconfort intestinal. Cependant, la consommation d’alcool et la consommation d’aliments ont été réduites de 40 % dans cette cohorte, cette dernière couvrant toutes les catégories d’aliments à l’exception des céréales.
Une multiplication par quatre de l’utilisation de laxatifs a été observée chez les patients parkinsoniens, qui avaient également tendance à utiliser des antidépresseurs et des promoteurs du sommeil deux fois plus fréquemment. Les analgésiques ont été utilisés 1,6 fois plus. Fait intéressant, HC utilisait plus fréquemment les probiotiques, les patients atteints de MP les utilisant 40 % moins.
Malgré cela, les espèces probiotiques communes Lactobacille et Bifidobactérie étaient plus abondants chez les patients PD que chez les patients HC. Le profil métagénomique différait globalement entre les deux cohortes, principalement en raison d’une dispersion accrue chez les patients parkinsoniens. Cela pourrait être dû au fait que plusieurs mécanismes pourraient sous-tendre la MP, chacun provoquant un schéma microbien différent.
Dans l’ensemble, les scientifiques ont montré que de nombreuses espèces changeaient d’abondance, les pathogènes opportunistes devenant surabondants. De plus, des molécules immunogènes ont également été produites. Ceux-ci pourraient induire une inflammation et une infection, ainsi qu’une surproduction de molécules toxiques et de curli.
Ils ont également généré un profil fonctionnel du microbiome intestinal dans la MP, montrant quels gènes et voies dans les cellules intestinales étaient susceptibles d’être perturbés en tant que contributeurs aux manifestations de la MP. La dysbiose dans l’intestin des patients parkinsoniens implique environ un tiers des genres et des espèces testés.
Changements d’espèces
L’élévation chez différentes espèces variait de 5 à 7 fois. Environ 36 % des espèces associées à la MP ont changé d’abondance d’au moins deux fois, ce qui indique une augmentation ou une diminution de 100 % à 750 % de la MP. Ils ont également trouvé 62 espèces associées à la MP, une association unique étant présente avec 32 d’entre elles, tandis que dans le reste, une association supplémentaire a été trouvée avec l’utilisation de laxatifs ou l’abstinence d’alcool, toutes deux caractéristiques des patients atteints de MP.
Sur les 55 espèces augmentées en PD, 11 d’entre elles sont Gram-négatives, mais une seule des 29 espèces montre une réduction. Le dernier, Capri prevotellaest connu pour produire un LPS non inflammatoire et a des effets anti-inflammatoires en inhibant la voie de signalisation pro-inflammatoire du récepteur de type Toll (TLR) -4.
Les scientifiques ont également trouvé plusieurs espèces co-occurrentes ainsi que celles qui montrent des changements réciproques d’abondance. Ils ont trouvé plusieurs espèces à épuiser, y compris celles comme Roseburia espèces et Faecalibacterium prausnitziiqui produisent des acides gras à chaîne courte (AGCC).
Les AGCC sont essentiels à la motilité intestinale et à l’intégrité de la barrière épithéliale et ont des effets anti-inflammatoires, tous liés aux caractéristiques intestinales associées à la MP.
En revanche, Bifidobactérie les espèces ont augmenté en abondance, indiquant le potentiel d’interactions compétitives. Certains agents pathogènes opportunistes ont également été identifiés comme étant plus abondants et prévalents dans un groupe restreint d’espèces caractéristiques de l’infection clinique, mais pas chez HC.
Confirmation et résolution des résultats antérieurs
Les résultats ont confirmé la plupart des associations antérieures au niveau du genre, dans 13 cas sur 15, qui ont été trouvées plus fréquemment dans le microbiome intestinal de la MP. Ceux-ci appartenaient à des agents pathogènes opportunistes, producteurs d’AGCC, et changeaient réciproquement Lactobacille et Bifidobactérie groupes. Cela a validé les résultats de l’étude 16S antérieure tout en les étendant au niveau des espèces.
L’étude a également résolu certaines conclusions contradictoires de recherches antérieures, montrant qu’elles étaient dues à de fausses hypothèses d’homogénéité entre les genres dans une maladie donnée. Ainsi, les deux Prévotelle et Streptocoques se sont avérés comprendre différentes espèces, dont certaines ont augmenté et d’autres ont diminué en association avec la MP.
« Cependant, au niveau du genre, Streptococcus manquait de preuves d’association avec la MP. Ainsi, Streptococcus, le genre avec le plus grand nombre d’espèces associées à la MP, a été manqué au niveau du genre en raison de l’hétérogénéité. »
L’étude a également montré l’importance des tests au niveau des espèces, des genres et des groupes, qui se complètent et permettent ainsi même aux espèces rares de prendre de l’importance si elles produisent un signal en combinaison avec d’autres ayant des effets similaires. En outre, cela permet aux chercheurs d’identifier des grappes d’organismes qui se produisent à des niveaux plus élevés dans les états pathologiques, même si toutes les espèces impliquées ne sont pas pathogènes.
Profil fonctionnel
Ils ont également constaté que jusqu’à deux tiers des voies métaboliques détectées sont dérégulées dans la MP. Ceux-ci incluent ceux responsables de la production de LPS en ajoutant des glycolipides immunogènes et des sucres et des acides gras qui composent l’enveloppe cellulaire. D’autres codent pour de puissantes molécules de stimulation immunitaire.
Encore une fois, les gènes codant pour la dégradation des protéines et des acides aminés ont été enrichis en PD, indiquant un passage à l’utilisation de ces molécules pour l’énergie ou comme sources de carbone au lieu de sucres. La mucine est l’une de ces sources, et une dégradation accrue de la mucine pourrait contribuer à l’augmentation de la perméabilité intestinale dans la MP.
D’autres changements importants ont été détectés dans la voie des acides aminés aromatiques, la synthèse du glutamate/glutamine, et en particulier dans la biosynthèse du tryptophane, un précurseur de la sérotonine. Ce dernier se trouve aux niveaux les plus élevés dans l’intestin et pourrait être un marqueur précoce du diagnostic de la MP ainsi qu’un marqueur tardif du déclin cognitif. De plus, la sérotonine affecte la motilité intestinale et pourrait être liée à la constipation dans la MP.
D’autres voies liées à la production d’énergie et au métabolisme comprennent la dégradation plus rapide des molécules neuroprotectrices telles que le tréhalose et le nicotinamide dans la MP, ce qui limite leur efficacité thérapeutique. E. coli qui produit curli était également enrichi en PD, ainsi qu’en gènes codant pour curli.
Neurotransmetteurs modifiés
Il a également été découvert que les molécules de neurotransmetteurs souffraient de dérégulation, tant dans leur production que dans leur métabolisme. Cela pourrait également affecter leurs niveaux dans le cerveau. Par exemple, la dopamine est faible en raison de la perte progressive de cellules productrices de dopamine dans le cerveau, ce qui définit la MP. Cela pourrait être lié à la suractivité identifiée de la famille de gènes tyrosine décarboxylase/aspartate 1-décarboxylase K18933, qui métabolise la tyrosine précurseur de la dopamine, limitant la production de dopamine à la fois par la bactérie et l’hôte.
La tyrosine décarboxylase (TDC), qui décompose la dopamine avant qu’elle n’atteigne le cerveau dans l’intestin, est codée par le gène tdc chez deux espèces bactériennes, qui peuvent toutes deux décomposer efficacement la tyrosine. À mesure que leur abondance augmente dans l’intestin, l’efficacité de la L-dopa, qui est le principal traitement de la MP, diminue en proportion.
Quelles sont les implications ?
Les résultats suggèrent une élévation globale des espèces microbiennes pro-inflammatoires dans la MP et une augmentation des gènes de signalisation inflammatoire et des voies médiant la signalisation hôte-microbienne. L’inflammation est un contributeur important au mécanisme de la maladie dans la MP. L’augmentation des bactéries Gram-négatives dans la MP pourrait expliquer l’inflammation, car celles-ci transportent des lipopolysaccharides (LPS) en abondance à leur surface et sont de puissants stimulateurs des réponses immunitaires inflammatoires via la voie TLR4.
« L’ensemble de données lui-même est une contribution substantielle à la science ouverte« , disent les auteurs, avec les métadonnées sur la plus grande cohorte de PD à ce jour pour avoir des échantillons de microbiome avec des témoins sains. Les résultats indiquent « une dysbiose généralisée dans le métagénome de la MP qui indique un environnement permissif pour les événements neurodégénératifs et prohibitif pour la récupération. »
Les résultats montrent comment les données peuvent être transférées entre les études humaines et expérimentales.
Les études futures seront probablement plus fructueuses à mesure que de meilleurs outils et programmes analytiques seront mis au point pour examiner l’ensemble des données issues de ces recherches en métagénomique. Cela pourrait aider dans tous les domaines de la MP, de la causalité aux biomarqueurs en passant par la progression de la maladie, la prévention ou la thérapie.
