*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Dans une étude récente sur la medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont identifié une voie alternative dépendante de l’interleukine 6 (IL-6) comme stratégie thérapeutique contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude: Un Atlas du complément identifie la dérégulation de la voie alternative dépendante de l’interleukine 6 comme une caractéristique médicamenteuse clé du COVID-19. Crédit d’image : MarynaOlyak/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’apparition d’infections par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est marquée par une réaction antivirale inadéquate, qui peut être attribuée à divers facteurs provenant à la fois de l’hôte et du virus.
En plus des interventions de soutien, la prise en charge du COVID-19 pendant la phase hyperinflammatoire implique l’administration de corticostéroïdes, ainsi que d’inhibiteurs de l’IL6 et de la Janus kinase (JAK). La cascade du complément est un élément crucial et polyvalent du système immunitaire inné.
Le phénomène susmentionné joue un rôle dans l’identification des agents pathogènes et leur élimination ultérieure par phagocytose. L’activation des trois bras du complément a été démontrée dans le COVID-19. Néanmoins, la mesure dans laquelle chaque bras contribue reste incertaine.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont proposé une description complète des changements de complément au cours de la COVID-19. L’équipe a examiné l’implication potentielle de la dérégulation du complément dans la pathogenèse du COVID-19.
Pour y parvenir, des estimations des composants activés du complément ont été effectuées dans les échantillons de plasma de patients COVID-19 inscrits dans les essais cliniques COV-AID ou SARPAC.
En 2020, deux essais cliniques multicentriques ont été menés, impliquant le recrutement de patients COVID-19 hospitalisés présentant une hypoxie. L’étude COV-AID a recruté des personnes présentant des niveaux élevés de marqueurs sériques inflammatoires.
Des biomarqueurs, tels que sC5b-9, ont été mesurés tout au long de la progression de la maladie des patients inclus dans l’essai clinique ZILUCOV. Cela a permis d’évaluer l’efficacité de la thérapie anti-C5 dans le traitement du COVID-19.
La cascade du complément peut être initiée par trois voies distinctes : la classique, la lectine et l’alternative. L’équipe a estimé les facteurs de complément en amont pour déterminer le facteur prédominant dans COVID-19.
Résultats
La présente étude a révélé que les patients COVID-19 présentent des niveaux significativement accrus de facteur de complément 3a (C3a), C5a et de complexe d’attaque membranaire soluble (MAC) dans leur plasma par rapport aux individus en bonne santé du même âge.
L’étude impliquait de comparer des patients qui avaient et n’avaient pas connu une évolution critique de la maladie caractérisée par la nécessité d’une ventilation mécanique ou la mortalité à tout moment.
Par rapport aux patients non critiques, les patients critiques présentaient des niveaux élevés de C3a et C5a, bien que la différence observée n’ait pas atteint une signification statistique pour sC5b-9. Les résultats suggèrent que l’activation du complément persiste pendant le début du déclin respiratoire chez les personnes atteintes de COVID-19.
L’étude a trouvé une corrélation entre l’activation de la voie terminale du complément, en particulier C3a, et la concentration de protéine C-réactive (CRP), de D-dimère et de ferritine au jour 1. Les résultats de l’étude ont suggéré une corrélation significative entre l’élévation de sC5b-9 et Niveaux de C3a et état d’oxygénation plus faible.
De plus, le marqueur sC5b-9 présentait une corrélation avec des biomarqueurs établis qui indiquent la gravité de la maladie, y compris, mais sans s’y limiter, le récepteur soluble des produits terminaux de glycation avancée (sRAGE), l’interleukine 10 (IL-10), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), ligand de chimiokine à motif CXC 10 (CXCL10) et IL-8.
La molécule sC5b-9 présentait un regroupement hiérarchique avec des cytokines inflammatoires primaires, notamment l’interféron gamma (IFNγ), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) et l’IL-6. L’étude a indiqué que les marqueurs corrélés étaient significativement plus élevés chez les personnes décédées que chez celles qui ne l’ont pas fait, ce qui implique que le complément joue un rôle crucial dans l’inflammation associée au COVID-19.
L’étude a révélé que la concentration de C4a restait inchangée chez les patients COVID-19 par rapport aux témoins sains appariés selon l’âge les un et six jours. Cela indiquait un niveau minimal d’activité dans les voies de la lectine et de la voie classique.
On a observé que l’activité de l’inhibiteur C1 augmentait de manière significative chez les personnes atteintes de COVID-19, ce qui pourrait potentiellement diminuer la lectine et l’activation classique dans cette population.
De plus, le fragment Bb du facteur B du complément a présenté une augmentation significative du plasma des participants COVAID et SARPAC aux deux moments, suggérant une augmentation de l’activité de la voie alternative. Comparable à C3a et C5a, les niveaux de Bb étaient élevés chez les patients atteints d’une maladie grave par rapport à ceux sans maladie grave aux intervalles de temps désignés.
L’étude a révélé que dans COVID-19, l’activation de la voie alternative est l’amplificateur principal du complément, comme en témoigne la capacité prédictive supérieure du facteur B clivé par rapport à C4a lors de la mesure de l’activation de la voie terminale par les niveaux plasmatiques de C3a, C5a ou sC5b9.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que la production de facteurs du complément ne se limite pas au foie et que divers types de cellules dans différents tissus sont impliqués dans la génération du complément.
Le virus SARS-CoV-2 utilise diverses stratégies pour échapper à une reconnaissance immunitaire rapide, comme interférer avec la régulation épigénétique et obstruer le complément via sa protéine ORF8.
De plus, l’étude a révélé que les patients COVID-19 présentaient une activation accrue de la voie alternative, en particulier lors de l’apparition d’une insuffisance respiratoire. Cela a été mis en évidence par les élévations significatives des niveaux de Bb, qui se sont avérées prédictives des niveaux de composants terminaux activés.
Les stimuli spécifiques responsables de l’initiation de l’activation de la voie alternative pendant le COVID-19 restent incertains.
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
