La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation entraînant des douleurs, des lésions articulaires et un handicap, qui touche environ 18 millions de personnes dans le monde. Bien que des thérapies contre la PR ciblant des voies inflammatoires spécifiques aient émergé, seuls les symptômes de certains patients s’améliorent avec le traitement, soulignant la nécessité de plusieurs approches thérapeutiques adaptées aux différents sous-types de maladie. Pour définir plus précisément les facteurs cellulaires de la PR, un consortium de recherche international codirigé par des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard et du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, a analysé les tissus de donneurs de PR au niveau unicellulaire, intégrant plusieurs formes d’analyse pour stratifier la PR selon six sous-types d’inflammation. Résultats, publiés dans Naturejettent un nouvel éclairage sur la variété des causes cellulaires de la PR, qui pourraient éclairer des approches thérapeutiques plus ciblées, efficaces et adaptées au patient.
« Dans le traitement des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, nous avons du mal à trouver le bon traitement pour le bon patient », a déclaré l’auteur correspondant Soumya Raychaudhuri, MD, PhD, de la Division Brigham de rhumatologie, inflammation et immunité et du Broad Institute, où il est membre de l’institut. « Nous avons cherché à déterminer pourquoi certains sous-ensembles de patients ne répondent pas aux traitements conventionnels en examinant les sous-types d’inflammation. Nous l’avons fait sous de nombreux angles différents, en utilisant plusieurs techniques unicellulaires de pointe et en intégrant les résultats de manière à ce que cela n’a jamais été fait auparavant pour une maladie inflammatoire.
Les résultats de l’étude représentent une étape majeure dans le programme Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus, un partenariat public-privé lancé en 2014 pour faire progresser la compréhension des maladies auto-immunes au niveau moléculaire et cellulaire et identifier des cibles médicamenteuses prometteuses. Grâce à une collaboration avec des chercheurs et des cliniciens aux États-Unis et au Royaume-Uni, les enquêteurs ont analysé 79 échantillons de tissu synovial provenant de donneurs, le tissu enflammé de la PR qui aide normalement à amortir et à soutenir les articulations. En particulier, les chercheurs ont examiné les tissus de patients présentant une maladie d’apparition récente et de patients ne répondant pas au traitement afin de mieux identifier à la fois les facteurs initiaux de la PR ainsi que ceux de la maladie réfractaire.
Pour « déconstruire » la pathologie de la PR au niveau cellulaire, les chercheurs ont combiné les données sur les protéines de surface et l’analyse histologique avec de multiples formes de séquençage d’ARN unicellulaire et de séquençage d’ARN en vrac. Malgré la variété des méthodes utilisées pour analyser plus de 314 000 cellules, les chercheurs ont systématiquement trouvé des preuves de six principaux types d’inflammation, qu’ils ont stratifiés par type de cellule associé, appelés phénotypes d’abondance de type cellulaire (CTAP). Alors que certains CTAPS, tels que ceux enrichis en cellules T et B, étaient attendus pour une maladie auto-immune comme la PR, les chercheurs ont été surpris de voir des CTAP associés à des cellules structurelles telles que les fibroblastes et les cellules endothéliales, avec relativement peu de leucocytes inflammatoires. Ils ont également constaté que les CTAP des patients étaient dynamiques et pouvaient changer au fil du temps en réponse au traitement.
À l’avenir, les chercheurs visent à approfondir leurs connaissances sur les types de cellules impliqués dans la PR en étudiant comment les interconnexions entre les cellules favorisent les états pathologiques. En outre, ils espèrent que ces travaux encourageront une analyse accrue du tissu synovial chez les patients atteints de PR, ce qui n’est actuellement pas une pratique courante. Bien que les analyses de sang soient plus fréquentes chez les patients atteints de PR, les résultats de cette étude et d’autres soulignent que le profil cellulaire du tissu synovial diffère considérablement de celui du sang.
Ce que montre cette étude, c’est que le tissu compte. Nos résultats soulignent l’intérêt de réaliser des biopsies du tissu synovial pour évaluer la nature du processus pathologique, qui peut être si différent selon les patients. Les essais cliniques à venir bénéficieront grandement de l’évaluation des caractéristiques des tissus ainsi que des réponses à une thérapie. En fournissant cet atlas des types de cellules et des voies impliquées dans la PR, nous sommes mieux à même de poursuivre notre objectif de médecine de précision consistant à sélectionner le bon médicament pour le bon patient et à atteindre un taux de réponse élevé.
Michael Brenner, MD, co-auteur principal, Division de Brigham de rhumatologie, inflammation et immunité
