Si un livreur laisse un colis devant votre porte sans vous envoyer un ping, vous ne saurez probablement pas qu’il est là. Une cellule affamée en attente de ravitaillement se trouve dans une situation similaire. Il doit être alerté de la présence de nutriments à l’extérieur de la paroi cellulaire par un mécanisme de détection afin qu’une protéine transporteuse puisse amener la nourriture à l’intérieur.
Les quelques mécanismes de détection des nutriments identifiés jusqu’à présent ont eu un impact profond sur la santé humaine. Un bon exemple est la découverte du mécanisme de détection des nutriments pour le cholestérol, qui a conduit au développement de statines qui peuvent sauver des vies (et au prix Nobel).
Ces découvertes se sont concentrées sur la manière dont une cellule entière détecte les nutriments. Mais au sein de chaque cellule humaine se trouvent des organites autonomes, liés à la membrane, qui ont tous également besoin de carburant pour remplir des fonctions importantes. Pourraient-ils alors disposer de leurs propres capteurs de nutriments ?
Comme décrit dans un nouvel article publié dans Science, Kıvanç Birsoy et ses collègues du Laboratoire de régulation métabolique et de génétique de Rockefeller ont découvert le premier capteur de ce type pour un organite, en particulier les mitochondries, le centre énergétique de la cellule. Le capteur fait partie d’une protéine qui remplit une triple fonction : il détecte, régule et délivre le glutathion antioxydant à l’intérieur des mitochondries, où il joue un rôle essentiel dans le contrôle des réactions oxydantes et le maintien de niveaux de fer appropriés.
Je pense que ce sera une découverte très fructueuse. Chaque fois que les gens ont étudié la détection des nutriments, nous avons beaucoup appris sur la biologie et de nombreux médicaments ont ainsi été développés. »
Kıvanç Birsoy, Laboratoire Rockefeller de régulation métabolique et de génétique
Pouvoir antioxydant
Le glutathion est un antioxydant produit dans tout le corps qui joue de nombreux rôles importants, notamment la neutralisation des molécules d’oxygène instables appelées radicaux libres, qui endommagent l’ADN et les cellules si rien n’est fait. Il aide également à réparer les dommages cellulaires et régule la prolifération cellulaire, et sa perte est associée au vieillissement, à la neurodégénérescence et au cancer. En conséquence, les suppléments de glutathion sont devenus de plus en plus populaires en tant qu’approche du bien-être en vente libre.
L’antioxydant est particulièrement abondant dans les mitochondries, qui ne peuvent fonctionner sans lui. « En tant qu’organite respiratoire, les mitochondries produisent de l’énergie », note Birsoy. « Mais les mitochondries peuvent également être à l’origine d’une grande partie du stress oxydatif », qui a été impliqué dans le cancer, le diabète, les troubles métaboliques et les maladies cardiaques et pulmonaires, entre autres. Si les niveaux de glutathion ne sont pas maintenus avec précision dans les mitochondries, tous les systèmes échouent. Aucun de nous ne peut survivre sans cela.
Mais la façon dont le glutathion pénètre réellement dans les mitochondries était inconnue jusqu’en 2021, lorsque Birsoy et son équipe ont découvert qu’une protéine transporteuse appelée SLC25A39 livrait le paquet. Il semble également réguler la quantité de glutathion. « Lorsque les niveaux d’antioxydants sont faibles, le niveau de SLC25A39 augmente, et lorsque les niveaux d’antioxydants sont élevés, le niveau de transport diminue », explique Birsoy.
Les résultats suggèrent fortement que les mitochondries disposaient d’une sorte de moyen de détecter et d’ajuster ces niveaux fluctuants. « D’une manière ou d’une autre, les mitochondries déterminent la quantité d’antioxydant qu’elles contiennent et, en fonction de cette quantité, régulent la quantité d’antioxydant qu’elles laissent entrer », dit-il.
Domaines indépendants
Pour découvrir comment les mitochondries agissent, les chercheurs ont utilisé une combinaison d’études biochimiques, de méthodes informatiques et d’écrans génétiques pour découvrir que « SLC25A39 est à la fois un capteur et un transporteur », explique Birsoy. « Il comporte deux domaines complètement indépendants. Un domaine détecte le glutathion et l’autre le transporte. »
La structure unique de la protéine pourrait expliquer ses capacités, explique Birsoy. Lorsque Yuyang Liu, étudiant diplômé de son laboratoire et premier auteur de l’étude, a comparé la structure de SLC25A39 à celle d’autres transporteurs de la famille SLC dans la base de données de structure protéique AlphaFold, Liu a repéré une boucle supplémentaire unique dans la protéine. Lorsqu’ils l’ont extrait de la protéine, ses capacités de transport sont restées intactes, mais il a perdu la capacité de détecter le glutathion. « La découverte de cette boucle intéressante nous a ensuite permis de comprendre le mécanisme de détection », explique Birsoy.
Ouvrier du fer
L’étude renforce également la théorie selon laquelle le glutathion est un « chaperon » du fer, qui est nécessaire à pratiquement toutes les fonctions d’une cellule, dit Birsoy.
« Le fer n’est pas seulement le métal le plus abondant sur Terre, c’est aussi le métal le plus abondant dans nos cellules », dit-il. Mais le fer est également hautement oxydant ; sans glutathion pour le maintenir en ordre, il déclenche un stress oxydatif dans les cellules, provoquant des dommages. « Nous pensons que maintenir le rapport glutathion/fer est très important, car si vous avez trop peu de glutathion, le fer devient très réactif, et si vous avez trop de glutathion, le fer ne sera pas utilisable. » Leurs expériences ont déterminé que SLC25A39 porte une signature de fer unique sur sa surface dans le cadre du mécanisme de détection du glutathion.
Maintenant que les chercheurs savent comment fonctionne le système de livraison de colis du SLC25A39, ils peuvent expérimenter sa manipulation. « Cette protéine de transport particulière est régulée positivement dans un groupe de cancers », explique Birsoy. « Les gens ont essayé de modifier les niveaux globaux de glutathion, mais nous avons maintenant un moyen de le modifier dans les mitochondries sans affecter les autres parties de la cellule. Ce type de thérapie ciblée pourrait potentiellement réduire le nombre d’effets secondaires pouvant résulter d’une modification des niveaux de glutathion dans l’ensemble des cellules. «
