La méthylation de l'ADN, un processus par lequel des groupes méthyles sont ajoutés aux molécules d'ADN, est essentielle au maintien de l'ADN et à la santé globale d'un organisme. Les perturbations des schémas de méthylation standard de l'ADN peuvent entraîner une immunodéficience et des maladies telles que le cancer. L'hélicase lymphoïde spécifique (HELLS) est une enzyme qui facilite la méthylation de l'ADN en remodelant le nucléosome – la structure compacte de l'ADN enroulée autour des protéines histones. L'absence de HELLS ou de son activateur, le cycle de division cellulaire associé 7 (CDCA7) est connue pour être un facteur qui conduit à la perturbation de la méthylation de l'ADN. Mutations dans les gènes qui codent pour HELLS et CDCA7 provoquent une immunodéficience rare, une instabilité centromérique et un syndrome d'anomalies faciales (ICF).
Il est essentiel de comprendre pourquoi CDCA7-HELLS est crucial pour maintenir la méthylation de l'ADN afin de mieux comprendre le mécanisme de troubles tels que le syndrome ICF. Dans une étude récente publiée dans Progrès scientifiques le 23 août 2024, des chercheurs ont découvert que CDCA7 peut reconnaître l'hémiméthylation de l'ADN (un état dans lequel un brin de la double hélice de l'ADN est méthylé mais pas l'autre) et recruter HELLS pour terminer la méthylation de l'ADN. Les chercheurs ont découvert que le doigt de zinc sensible à l'hémiméthylation (HMZF) de CDCA7qui a été conservé tout au long de l'évolution, est la clé de sa capacité à effectuer la méthylation d'entretien de l'ADN. « Nous avons découvert que le gène CDCA7, connu comme le gène responsable du syndrome ICF, favorise la méthylation de l'ADN en contrôlant l'ubiquitination de l'histone H3 par liaison spécifique à l'ADN hémiméthylé sur les nucléosomes, » explique le professeur associé Atsuya Nishiyama de la Division de biologie des cellules cancéreuses de l'Institut des sciences médicales de l'Université de Tokyo, l'un des principaux chercheurs de l'étude.
Le Dr Nishiyama, en collaboration avec le professeur Hironori Funabiki et le Dr Isabel Wassing de l'université Rockefeller, le professeur Kyohei Arita de l'université de Yokohama et le professeur Makoto Nakanishi de l'université de Tokyo, ont examiné la structure du complexe formé par CDCA7 et le nucléosome en utilisant la cryomicroscopie électronique à particules individuelles. Ils ont découvert que CDCA7, contrairement à d'autres activateurs de méthylation de l'ADN, identifie de manière unique l'ADN hémiméthylé dans le sillon majeur orienté vers l'extérieur de la particule centrale du nucléosome (NCP). Cette découverte explique pourquoi les mutations de CDCA7 associées au syndrome ICF ont conduit à un mécanisme de méthylation défectueux de l'entretien de l'ADN.
« Nos résultats suggèrent que CDCA7 et HELLS favorisent la méthylation de l'ADN dans un mécanisme distinct de la méthylation de l'ADN de novo, ce qui est maintenant consolidé par notre démonstration que le domaine HMZF de CDCA7 reconnaît spécifiquement le CpG hémiméthylé, le substrat de l'ADN méthyltransférase de maintenance DNMT1. Les mutations associées à la maladie ICF dans le gène CDCA7 abolissent sa liaison à l'ADN hémiméthylé, ce qui confirme l'importance fonctionnelle de la détection de l'hémiméthylation par le gène CDCA7, » note le Dr Nishiyama.
Ces découvertes pionnières non seulement font progresser les thérapies potentielles pour le syndrome ICF, mais ouvrent également de nouvelles frontières dans la prévention du cancer et la lutte contre le vieillissement. Les perturbations de la méthylation de l'ADN sont liées au cancer, tandis qu'une méthylation inefficace est une caractéristique du vieillissement cellulaire.Notre étude jette les bases du développement de nouveaux inhibiteurs de la méthylation de l'ADN et de médicaments thérapeutiques pour le syndrome ICF. Les thérapies qui régulent artificiellement la méthylation de l'ADN dépendante de CDCA7 peuvent également prévenir le cancer et le vieillissement et aider à prolonger la durée de vie en bonne santé. » conclut le Dr Nishiyama.