Bien que les mutations accumulées par les cellules cancéreuses se produisent plus ou moins au hasard, certaines régions de gènes essentiels à la croissance du cancer semblent être plus fréquemment mutées que d’autres dans les tumeurs établies. Aujourd’hui, une étude menée par des chercheurs du Ludwig Center du Memorial Sloan Kettering (MSK), du MSK, du Weill Cornell Medical College de New York et de la Icahn School of Medicine du Mount Sinai a modélisé et vérifié expérimentalement l’interaction entre la sélection des mutations dans ces gènes et leur tendance à provoquer une attaque immunitaire contre les cellules tumorales. Ses conclusions, rapportées dans le présent numéro de Naturerévèlent un compromis central qui guide l’évolution de la tumeur et qui pourrait être exploité à la fois pour la prévention et le traitement du cancer.
« Nos résultats suggèrent que certains types de mutations les plus fréquemment présentes dans les tumeurs sont plus facilement détectées par le système immunitaire et celles-ci pourraient s’avérer être des cibles optimales pour des immunothérapies sur mesure pour traiter et prévenir le cancer », a déclaré le chercheur de Ludwig MSK, Taha Merghoub, qui a dirigé le étude avec Roberta Zappasodi, une ancienne élève de Ludwig MSK maintenant à Weill Cornell, les biologistes informatiques MSK Benjamin Greenbaum et David Hoyos et Marta du mont Sinaï Łuksza.
En explorant l’émergence de « points chauds de mutation » dans les gènes responsables du cancer, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’ils reflétaient probablement un équilibre entre les risques et les avantages pour les cellules cancéreuses émergentes. Autrement dit, certaines mutations aideraient les cellules cancéreuses en stimulant vigoureusement leur prolifération et leur survie. Mais elles pourraient également avoir un coût, car les produits protéiques de telles mutations peuvent être présentés au système immunitaire comme des « néoantigènes », provoquant une attaque immunitaire contre la tumeur.
Les chercheurs ont estimé que si les tumeurs tolèrent ce risque parce que les mutations du point chaud confèrent un avantage de croissance significatif à leurs cellules constitutives, les protéines mutantes seraient des candidats idéaux pour les immunothérapies ciblées. Alternativement, si les points chauds sont favorisés uniquement parce qu’ils échappent à la surveillance du système immunitaire, ils seraient des cibles moins optimales.
Pour découvrir ce qui est vrai, les chercheurs ont appliqué des concepts de physique statistique et d’apprentissage automatique pour modéliser mathématiquement l’émergence de points chauds mutationnels dans TP53, un gène suppresseur de tumeur largement étudié et muté dans plus de la moitié de tous les cancers. Leur modèle a pris en compte l’influence des mutations distinctes de TP53 sur la fonction de la protéine qu’elle code, l’aptitude des cellules cancéreuses portant chaque mutant et la visibilité de chacune d’entre elles sur la tumeur pour le système immunitaire.
Le modèle a montré que les mutations qui modifient la fonction des protéines de manière à bénéficier aux tumeurs ne peuvent pas échapper simultanément à la surveillance immunitaire et a prédit que certaines mutations du point chaud TP53 dans les cancers de l’ovaire et de la vessie seraient plus visibles pour le système immunitaire. Ces résultats se sont reflétés dans les criblages des néo-antigènes générés par les mutations TP53 chez 100 donneurs sains.
Notre modèle a également anticipé avec précision la survie globale des patients dans plusieurs cohortes de patients atteints de cancer dans The Cancer Genome Atlas, y compris les patients atteints d’un cancer du poumon qui avaient été traités par immunothérapie. En outre, il estime l’âge d’apparition du cancer chez les personnes diagnostiquées avec le syndrome de Li-Fraumeni, qui ont tendance à développer un cancer en raison de mutations héréditaires de leurs gènes TP53. »
Taha Merghoub, enquêteur Ludwig MSK
En passant en revue la littérature sur les mutations TP53 détectées dans les tissus précancéreux, les chercheurs ont trouvé les mêmes points chauds que ceux observés dans les tumeurs. Mais la fréquence de chaque hotspot différait entre les deux, indiquant que, au début de leur croissance, les tumeurs favorisent le potentiel de croissance offert par de telles mutations par rapport au risque qu’elles posent de détection immunitaire.
Cela suggère que certaines mutations de points chauds pourraient être mieux adaptées comme cibles pour les immunothérapies de précision. Plus intrigant, parce que ces néo-antigènes ciblables sont plus souvent présents dans les tissus précancéreux, leur ciblage immunothérapeutique pourrait aider à prévenir l’émergence d’une tumeur maligne, en particulier chez les personnes qui ont une propension héréditaire au cancer.
