Les tumeurs de la prostate peuvent reprogrammer le métabolisme des acides aminés pour annuler les freins normaux à la production de cholestérol, un processus qui peut alimenter la résistance à l’hormonothérapie, selon une étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine.
L’étude préclinique, publiée le 20 août dans Nature Metabolism, a révélé qu’un composé appelé propionyl-CoA, produit par la dégradation des acides aminés isoleucine et valine au cours du métabolisme énergétique normal, agit comme un signal qui active la production de cholestérol. Cela aide les cellules cancéreuses de la prostate à s’adapter aux conditions de privation d’hormones résultant du traitement et à acquérir des caractéristiques plus agressives.
En révélant ce lien jusqu’alors méconnu, l’étude a identifié une faiblesse potentielle du cancer de la prostate qui pourrait être ciblée par de nouveaux médicaments ou, en attendant les tests cliniques, par des stratégies alimentaires réduisant les niveaux d’isoleucine et de valine. Ces acides aminés essentiels sont abondants dans les aliments riches en protéines comme la viande, le poisson et les produits laitiers.
Notre étude révèle une manière inattendue dont les cellules cancéreuses de la prostate peuvent s’adapter lorsque la signalisation hormonale est bloquée. Cela soulève la possibilité que la disponibilité de certains acides aminés, qu’ils proviennent de l’alimentation ou d’un métabolisme modifié, puisse affecter la façon dont les tumeurs progressent et répondent au traitement.
Dr John Blenis, auteur principal, professeur Anna-Maria et Stephen Kellen en recherche sur le cancer et professeur de pharmacologie, Weill Cornell Medicine
L’auteur principal de l’étude, le Dr Zhongchi Li, professeur en pharmacologie à Weill Cornell, a expliqué que l’équipe a identifié des niveaux élevés de propionylcarnitine, un métabolite étroitement lié au propionyl-CoA, dans des tumeurs de la prostate humaine plus agressives.
En suivant cet indice, les chercheurs ont découvert que le propionyl-CoA favorise l’ajout d’un marqueur chimique, appelé propionylation, à une protéine nommée SREBP2. Cette balise stabilise SREBP2 et maintient les gènes producteurs de cholestérol activés.
Normalement, SREBP2 agit comme un capteur qui augmente la production de cholestérol lorsque les niveaux de cholestérol sont faibles et réduit la production lorsque les niveaux sont élevés, maintenant ainsi l’équilibre. Cependant, le propionyl-CoA a permis à SREBP2 de rester actif même dans des conditions qui supprimeraient normalement la production de cholestérol, permettant ainsi aux cellules cancéreuses de contourner cette protection métabolique.
Les cellules cancéreuses de la prostate utilisent l’excès de cholestérol pour produire des androgènes (testostérone et hormones mâles associées), qui activent le récepteur des androgènes, un moteur clé de la croissance du cancer de la prostate. Des médicaments comme l’enzalutamide sont conçus pour bloquer cette voie de signalisation, mais une production accrue d’hormones sexuelles mâles aide les tumeurs à maintenir cette signalisation et à devenir moins sensibles au traitement.
Les chercheurs ont également découvert que les niveaux de propionyl-CoA augmentaient lorsque les cellules cancéreuses de la prostate étaient privées d’hormones mâles dans des modèles de laboratoire, ce qui indique que les tumeurs peuvent activer cette voie comme stratégie de survie lorsque la signalisation hormonale est perturbée par le traitement.
« Comme cette voie relie les nutriments, le cholestérol et la signalisation hormonale, elle nous donne plusieurs points sur lesquels nous pouvons intervenir », a déclaré le Dr Blenis. « L’objectif à long terme est de déterminer si des médicaments ou des stratégies diététiques soigneusement contrôlées peuvent améliorer l’efficacité des traitements existants. »
Bien que les gens consomment normalement de l’isoleucine et de la valine dans leur alimentation, d’autres sources potentielles de propionyl-CoA existent dans l’organisme. Le vieillissement et la cachexie associée au cancer peuvent entraîner une perte musculaire importante, tandis que l’obésité et le diabète ont été associés à une altération des taux circulants d’acides aminés à chaîne ramifiée. On ignore si ces changements systémiques augmentent la production de propionyl-CoA dans les tumeurs.
Les chercheurs ont découvert que la restriction de l’isoleucine et de la valine ralentissait la croissance tumorale et réduisait les métastases des cellules cancéreuses de la prostate dans les poumons chez des modèles murins. D’un autre côté, l’augmentation des niveaux de propionyl-CoA a favorisé la croissance tumorale et augmenté la colonisation pulmonaire.
« Si de futures études cliniques montrent que la réduction de la valine et de l’isoleucine dans l’alimentation d’un patient est sûre et efficace, la combinaison de cette approche avec l’enzalutamide pourrait améliorer la réponse au traitement », a déclaré le Dr Blenis. « De plus, les médicaments qui inhibent les enzymes clés nécessaires à la conversion de l’isoleucine et de la valine en propionyl-CoA pourraient aider à limiter la résistance aux thérapies ciblant les récepteurs androgènes. »
Étant donné que cette voie détermine en fin de compte la production de cholestérol, les résultats peuvent également aider à expliquer pourquoi certaines études montrent que les médicaments hypocholestérolémiants appelés statines semblent bénéficier à certains patients atteints d’un cancer de la prostate mais pas à d’autres. Si elle est validée dans des études futures, l’activité de cette voie pourrait indiquer quels patients atteints d’un cancer de la prostate bénéficieraient des statines, a déclaré le Dr Li.
Le laboratoire du Dr Blenis continuera d’étudier le rôle de cette voie dans d’autres types de cancer, ainsi que dans le vieillissement et les maladies métaboliques.
« Le métabolisme fait bien plus que fournir de l’énergie et des éléments constitutifs : il génère également des signaux qui peuvent modifier le comportement des cellules », a déclaré le Dr Li. « Cette étude montre comment un tel signal peut aider les cellules cancéreuses à s’adapter au traitement, soulignant pourquoi les liens entre l’alimentation, le métabolisme et la thérapie méritent une plus grande attention. »
