La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune caractérisée par une détérioration des articulations. Les résultats cliniques des patients atteints de PR active peuvent être améliorés en utilisant des médicaments anti-rhumatismaux, tels que le méthotrexate (MTX). De nombreux patients comptent sur le MTX pour limiter les lésions articulaires destructrices et l’incapacité fonctionnelle typiques de la PR. Bien que le médicament soit un antagoniste de l’acide folique, ses mécanismes précis chez les patients atteints de PR sont largement inconnus.
Des recherches antérieures suggèrent que le MTX affecte également un type de globule blanc appelé CD4+ Cellules T. On pense que ces cellules jouent un rôle dans le développement de l’AR ; en particulier, l’équilibre entre l’activation des cellules T auxiliaires productrices d’interleukine-17 (Th17) et le CD4+ T réglementaire (Treg). Les chercheurs soupçonnent que le MTX affecte les CD4+ Cellules T en supprimant l’activité des cellules T et en augmentant les cellules Treg, mais ses effets spécifiques en plus du métabolisme des folates restent incertains.
Récemment, un groupe de chercheurs a découvert que le MTX cible la protéine tumorale p63 (TP63) dans le CD4+ Cellules T. Leurs conclusions ont été publiées en ligne le 22 mai 2023, dans le volume 8 du Aperçu JCI journal. L’équipe était dirigée par le Dr Akiro Suto, professeur agrégé au Département d’allergie et d’immunologie clinique de la Graduate School of Medicine de l’Université de Chiba et de l’Institut de recherche universitaire avancée de l’Université de Chiba. Il comprenait également le Dr Kensuke Suga, le Dr Shigeru Tanaka et le Dr Hiroshi Nakajima du Département d’allergie et d’immunologie clinique de l’Université de Chiba et le Dr Osamu Ohara du Département de génomique appliquée de l’Institut de recherche sur l’ADN de Kazusa.
« Nous souhaitions établir le profil de l’expression des gènes avant et après le traitement au MTX, car le médicament cible probablement le CD4+ lymphocytes T, et on sait peu de choses sur son influence sur l’expression des gènes chez les patients atteints de PR active », explique le Dr Suto en discutant de la motivation de l’équipe à poursuivre la recherche.
Les chercheurs ont utilisé le profilage par puce à ADN du CD4 humain+ Cellules T de patients atteints de PR pour comprendre comment le MTX influence l’expression des gènes. Ils ont également utilisé l’inactivation de gènes ; une technique moléculaire pour supprimer un gène cible ; et le séquençage d’ARN (ARN-Seq) pour valider la fonction des gènes. Les chercheurs ont découvert que TAp63, une isoforme protéique de TP63, était fortement exprimée dans les cellules Th17 humaines et murines. Le Dr Suto dit, « Les patients qui ont reçu un traitement au MTX avaient une expression significativement plus faible de l’ARN messager de TAp63 dans leur CD4+ Cellules T. Le MTX a également supprimé les protéines TAp63 dans les cellules Th17 humaines et de souris. La suppression de TAp63 dans les cellules Th17 de souris a entraîné une amélioration de l’arthrite auto-immune chez la souris. »
Les données d’ARN-Seq et d’inactivation de gène ont révélé qu’un autre gène, FOXP3, le maître régulateur des cellules Treg, a été ciblé par TAp63. Lorsque TAp63 a été « renversé » dans les cellules Treg, l’expression de la protéine Foxp3 a augmenté. En effectuant un test de rapporteur, les chercheurs ont confirmé que TAp63 était lié au FOXP3 amplificateur et l’a supprimé. Ensemble, ces résultats suggèrent que TAp63 est intimement lié à l’équilibre de la différenciation des cellules Th17 et Treg. Ainsi, l’inhibition de TAp63 pourrait améliorer la fonction suppressive des cellules Treg et limiter la PR auto-immune.
Ces résultats révèlent un mécanisme robuste d’action du MTX et montrent comment les cellules Treg peuvent être préservées dans la PR. Ils démontrent également le potentiel de TAp63 comme nouvelle cible thérapeutique pour la PR.
