Écrit dans le numéro du 22 mai 2023 de Systèmes cellulaires, une équipe diversifiée de scientifiques, dirigée par des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, a produit une nouvelle carte qui décrit le système extrêmement compliqué et hautement évolué du corps humain pour traiter et réparer les dommages à l’ADN ; une cause et une conséquence de nombreuses maladies.
Les dommages à l’ADN et les erreurs de réplication causées par le stress et d’autres facteurs jouent un rôle majeur dans la maladie et sont une caractéristique du cancer et d’autres affections. Pour maintenir l’intégrité du génome et soutenir le fonctionnement et la santé normaux, les cellules ont développé un réseau complexe de points de contrôle du cycle cellulaire et d’outils de réparation des dommages à l’ADN, collectivement connus sous le nom de réponse aux dommages à l’ADN ou DDR.
Les défauts de DDR sont liés à de nombreuses maladies, notamment le cancer et les troubles neurologiques héréditaires causés par un ADN instable, des répétitions erronées, des réarrangements et des mutations. A l’inverse, mieux comprendre comment fonctionne la DDR et pourquoi elle échoue parfois offre de nouvelles opportunités thérapeutiques pour traiter ou guérir les mêmes maladies.
Le défi permanent, bien sûr, est que le DDR est un système extrêmement complexe impliquant des centaines de protéines différentes s’assemblant de différentes manières pour résoudre différents problèmes. Vous ne pouvez pas résoudre un problème avec DDR tant que vous n’avez pas compris comment cela fonctionne. »
Trey Ideker, Ph.D., auteur principal, professeur à l’UC San Diego School of Medicine et au UC San Diego Moores Cancer Center
Dans le nouvel article, Ideker et ses collègues font un grand pas en avant dans l’élucidation des complexités et des fonctions de la DDR, en produisant une carte à plusieurs échelles des assemblages de protéines dans la DDR.
Contrairement aux cartes précédentes, basées sur la littérature scientifique publiée qui incluaient des résultats contradictoires ou tendaient à se concentrer uniquement sur des mécanismes bien étudiés, la nouvelle carte de référence utilise la spectrométrie de masse à purification par affinité et une large collection de données multi-omiques pour développer une image plus complète : un schéma hiérarchique organisation de 605 protéines en 109 assemblages qui capture les mécanismes de réparation canoniques et propose de nouvelles protéines associées à la DDR liées au stress, au transport et aux fonctions de la chromatine dans les cellules.
La multi-omique est une nouvelle approche dans laquelle des ensembles de données de différents groupes d’omiques sont combinés au cours de l’analyse pour créer une compréhension plus complète et nuancée de systèmes et d’organismes entiers.
La cellule contient différentes classes de processus moléculaires : génomique, transcriptomique, protéomique et autres. Chacun de ces processus moléculaires « omiques » implique des interactions entre des milliers de gènes, transcrits ou protéines. Pour donner un sens à cette complexité, les scientifiques ont eu tendance à adopter une vision réductionniste, en examinant les omiques une par une.
En revanche, la biologie des systèmes considère les processus moléculaires simultanément et de manière holistique, en utilisant l’apprentissage automatique et d’autres outils pour évaluer dans quelle mesure différents processus moléculaires informent une interaction donnée, et comment fonctionnent des systèmes et des réseaux entiers. L’apprentissage automatique décrit des systèmes informatiques capables d’apprendre et de s’adapter sans suivre d’instructions explicites. C’est une application de l’intelligence artificielle.
« Des écrans expérimentaux d’échelle toujours croissante capturent les interactions entre les gènes ou les protéines dans les cellules humaines, souvent au-delà de ce qui a été décrit dans la littérature. Ils peuvent, en principe, être utilisés pour créer des cartes de DDR basées sur les données », a déclaré le premier auteur Anton Kratz, PhD, ancien chercheur au laboratoire d’Ideker qui travaille maintenant à l’Institut de biologie du système à Tokyo, au Japon.
Mais le criblage présente ses propres défis car différentes formes peuvent mesurer les processus moléculaires de manière isolée, manquant certaines interactions qui n’apparaissent que sous certaines contraintes ou conditions. Pour relever ces défis, les chercheurs ont mesuré de nouveaux réseaux d’interaction protéine-protéine centrés sur 21 facteurs DDR clés avec et sans dommages à l’ADN. Ils ont développé une approche d’apprentissage automatique pour combiner de nouvelles données avec des données existantes, et une analyse statistique qui a montré que les résultats ont considérablement éclairé la carte résultante.
« Pour moi, deux choses étaient les plus révélatrices », a déclaré Kratz. « Premièrement, la quantité de nouvelles protéines dans la carte. Environ 50 % des protéines incluses dans la carte suivant notre paradigme basé sur les données n’étaient pas incluses dans les cartes organisées par la littérature considérées ici, justifiant une approche basée sur les données pour construire le carte.
« Deuxièmement et lié à cela, l’adhésion à la DDR n’est pas une affaire binaire, mais se déroule sur un continuum (et nous quantifions ce continuum), s’étendant aux fonctions de stress, de transport et de chromatine. »
Les chercheurs ont créé un logiciel interactif qui permettra à d’autres scientifiques d’étudier les protéines et les interactions DDR d’intérêt spécifique. Kratz a déclaré que les scientifiques peuvent également utiliser la carte comme composant dans des systèmes d’apprentissage automatique visibles qui pourraient potentiellement éclairer des questions plus larges, telles que la pertinence de la DDR dans la transition du génotype (la constitution génétique d’un organisme individuel) au phénotype (caractéristiques d’un individu). résultant de l’interaction de son génotype avec l’environnement). Par exemple, comment l’exposition à des médicaments ou à des toxines peut modifier le DDR.
Les co-auteurs incluent : Minkyu Kim, Maya Modak et Nevan J. Krogan, UC San Francisco ; Mark Kelly, Fan Zheng, Keiichiro Ono, Yue Qin, Christopher Churas, Jing Chen, Rudolf T. Pillich, Jisoo Park, Rachel Collier, Kate Licon et Dexter Pratt, tous à l’UC San Diego ; Christopher A. Koczor, Jianfeng Li, Université du sud de l’Alabama ; Robert W. Sobol, Université Brown.
