Des chercheurs du mont Sinaï ont découvert qu'une nouvelle classe de gènes appelés longs ARN non codants (ARNnc) exprimés dans le cerveau peut jouer un rôle central dans la régulation de l'humeur et la stimulation de la sensibilité spécifique au sexe par rapport à la résilience à la dépression.
Dans une étude publiée en ligne, dans la revue Neuron le 17 avril, l'équipe a mis en évidence un gène spécifique, LINC00473, qui est régulé à la baisse dans le cortex cérébral des femmes uniquement, mettant en lumière pourquoi la dépression affecte les femmes deux fois plus que les hommes.
Notre étude fournit des preuves d'une nouvelle famille importante de cibles moléculaires qui pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre les mécanismes complexes menant à la dépression, en particulier chez les femmes. Ces découvertes sur la base biologique de la dépression pourraient favoriser le développement de pharmacothérapies plus efficaces pour lutter contre une maladie qui est la principale cause d'invalidité dans le monde. «
Orna Issler, PhD, chercheuse postdoctorale, Nash Family Department of Neuroscience et The Friedman Brain institute, Icahn School of Medicine, Mount Sinai
Issler est également l'auteur principal de l'étude.
Des recherches antérieures ont montré qu'environ 35% du risque de dépression chez les deux sexes peut être attribué à des facteurs génétiques et le reste à des facteurs environnementaux, principalement l'exposition au stress.
Les longs ARN non codants entrent dans une troisième catégorie: les facteurs épigénétiques, qui sont des processus biologiques qui conduisent à des changements dans l'expression des gènes non causés par des changements dans les gènes eux-mêmes.
Alors que la recherche portant sur le rôle des ARNnc dans l'humeur et la dépression en est à ses balbutiements, le mont Sinaï a repoussé les limites de la science en montrant la régulation robuste de cette classe de molécules liées à la dépression dans une région du cerveau et selon le sexe.
«Nos travaux suggèrent que le cerveau complexe des primates utilise en particulier des ARNnc pour faciliter la régulation des fonctions cérébrales supérieures, y compris l'humeur», explique le Dr Issler, «et qu'un dysfonctionnement de ces processus peut contribuer à des pathologies comme la dépression et l'anxiété d'une manière spécifique au sexe . «
Les chercheurs ont découvert, par exemple, que le gène LINC00473 est un moteur spécifique à la femme de la résilience au stress qui est altérée dans la dépression féminine. Ils ont également appris qu'il s'agit d'un régulateur clé de l'humeur chez les femmes, chez qui il agit sur le cortex préfrontal du cerveau en régulant l'expression des gènes, la neurophysiologie et le comportement.
Pour évaluer la contribution des ARNnc à la dépression, l'équipe de Mount Sinai a criblé des milliers de molécules candidates et, à l'aide de la bioinformatique avancée, a réduit le champ à LINC00473. Grâce au transfert de gènes à médiation virale, les chercheurs ont exprimé le LINC00473 dans les neurones de souris adultes et ont montré qu'il induisait la résilience au stress uniquement chez les souris femelles.
Ils ont découvert que ce phénotype spécifique au sexe s'accompagnait de changements sélectifs de la fonction synaptique et de l'expression des gènes chez les souris femelles. Cette découverte, ainsi que des études sur des cellules de type neurone humain en culture, a conduit à la sélection de LINC00473 comme candidat principal. D'autres gènes considérés comme des candidats forts sont également activement étudiés.
«Notre étude ouvre la fenêtre à une toute nouvelle classe de cibles moléculaires qui pourraient aider à expliquer les mécanismes régissant la susceptibilité à la dépression et la résilience, en particulier chez les femmes», explique l'auteur correspondant Eric J. Nestler, MD, PhD, Nash Family Professor of Neuroscience at Icahn École de médecine, directeur du Friedman Brain Institute et doyen des affaires académiques et scientifiques.
« Les longs ARN non codants pourraient nous guider vers des moyens meilleurs et plus efficaces de traiter la dépression et, tout aussi important, de diagnostiquer cette condition débilitante. Beaucoup de travail reste à faire, mais nous avons fourni une feuille de route très prometteuse à suivre pour aller de l'avant. »
La source:
Hôpital Mount Sinai / École de médecine Mount Sinai
Référence de la revue:
Issler, O., et al. (2020) Sex-Specific Role for the Long Non-coding RNA LINC00473 in Depression. Neuron. doi.org/10.1016 / j.neuron.2020.03.023.
