Le cervelet, une partie importante du cerveau postérieur chez tous les vertébrés, est important pour la coordination motrice, l’acquisition du langage et la régulation des comportements sociaux et émotionnels. Une étude dirigée par le Dr Roy Sillitoe, professeur de pathologie et de neurosciences au Baylor College of Medicine et chercheur au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital, montre deux types distincts de neurones cérébelleux qui régulent de façon différentielle les fonctions motrices et comportements non moteurs au cours du développement et à l’âge adulte.
L’étude, publiée dans Communication Naturefournit le premier in vivo preuves à l’appui du rôle critique d’un sous-ensemble spécifique de neurones glutamatergiques excitateurs dans l’acquisition de comportements moteurs et sensoriels/émotionnels. En outre, il montre que les neurones présents dans différentes régions du cervelet contribuent différemment aux comportements moteurs par rapport aux comportements non moteurs au cours du développement et à l’âge adulte.
Les circuits cérébelleux sont établis par deux grands types de neurones
Les noyaux cérébelleux sont présents dans la couche la plus profonde du cervelet. Ces noyaux sont entourés d’une feuille externe de tissu très alambiquée appelée cortex cérébelleux, qui contient la plupart des autres types de neurones du cervelet. Le cortex cérébelleux reçoit des informations de la plupart des parties du corps et d’autres régions du cerveau. Ces entrées sont intégrées par de nombreux types de neurones cérébelleux et les noyaux cérébelleux profonds – les seules structures de sortie du cervelet – envoient ensuite ces signaux aux autres parties du cerveau.
Au cours du développement, les lésions cérébelleuses chez les prématurés sont souvent associées à des troubles du mouvement, des troubles du langage et des déficits sociaux. Cependant, des preuves de plus en plus nombreuses chez les patients et les modèles animaux suggèrent que le site de la blessure et sa gravité relative déterminent le type et l’étendue des symptômes qui en résultent.
Découvrir la fonction de deux types de neurones cérébelleux
« Notre objectif en entreprenant cette étude était de déterminer si les neurones excitateurs du cortex cérébelleux et des noyaux cérébelleux agissent différemment pour établir et maintenir des comportements moteurs et sociaux pendant les stades de développement et à l’âge adulte », a déclaré l’auteur principal, le Dr Meike van der Heijden, postdoctorale. boursier du laboratoire Sillitoe au moment de l’étude, a déclaré. « Plusieurs études récentes ont fait allusion à des rôles discrets pour divers types de neurones cérébelleux et ces découvertes nous ont inspirés à mener un examen plus approfondi de la façon dont relativement peu de types de neurones dans le cervelet contribuent à un large éventail de fonctions motrices et non motrices. Lorsque nous nous sommes lancés dans cette étude, on savait très peu de choses sur l’origine des comportements associés aux circuits cérébelleux et sur la question de savoir si les mêmes sous-types neuronaux contribuent de manière égale à l’acquisition de ces divers comportements.
Le Dr van der Heijden et l’étudiant diplômé du laboratoire Sillitoe, Alejandro G. Rey Hipolito, se sont concentrés sur les lignées neuronales glutamatergiques excitatrices dans le cervelet, car on pense généralement que ces lignées neuronales sont à l’origine de la majorité des comportements cérébelleux.
Disséquer les contributions fonctionnelles de ces deux lignées neuronales dans l’acquisition de différents comportements dépendants du cervelet nécessite l’utilisation de manipulations non invasives et spécifiques au type de cellule lors du développement du circuit. Ils ont utilisé une combinaison de génétique intersectionnelle et de paradigmes comportementaux qui leur a permis d’aborder cette question avec une précision et une spécificité inégalées dans des modèles de souris de différents âges de développement.
Les neurones du cortex cérébelleux contrôlent les comportements sociaux tandis que les neurones du noyau cérébelleux régulent la fonction motrice
L’équipe a trouvé le silence des lignées excitatrices dans le cortex cérébelleux et les noyaux cérébelleux dans les premiers stades postnatals en supprimant génétiquement le Vglut2 gène de Atoh1-l’expression des neurones a causé de graves déficiences dans le comportement de vocalisation motrice et sociale aux premiers stades prénataux. Cependant, au moment où ces Atoh1souris mutantes atteignent l’âge adulte, les transitions moléculaires naturelles entraînent la normalisation de la fonction du cortex cérébelleux, qui à leur grande surprise a coïncidé avec la restauration des comportements sociaux et seulement de légers déficits moteurs chez ces souris. Cette découverte a indiqué que les déficits sociaux précoces et l’acquisition retardée de comportements sociaux normaux chez ces souris étaient probablement dus à la normalisation progressive de la fonction des neurones du cortex cérébelleux.
Pour tester si cette hypothèse était vraie, ils ont éliminé la neurotransmission d’un sous-ensemble de neurones à noyaux glutamatergiques en utilisant Ntsr1-cre conducteur. En répétant les mêmes paradigmes comportementaux, ils n’ont observé aucun déficit social, mais ont observé de graves déficits moteurs chez les souris postnatales précoces qui ont été entièrement résolus avec l’âge.
« Ensemble, plusieurs nouvelles découvertes majeures ont émergé de nos expériences », a déclaré le co-premier auteur, Alejandro Rey Hipolito. « Premièrement, nous avons été surpris de constater que le silence des neurones excitateurs n’altérait pas toutes les fonctions cérébelleuses. Deuxièmement, nous avons observé que la neurotransmission glutamatergique des neurones du cortex cérébelleux par rapport aux neurones du noyau cérébelleux régule l’acquisition des comportements moteurs et sociaux de manière différentielle – les neurones du cortex cérébelleux contrôlent l’acquisition des habiletés sociales alors que les noyaux cérébelleux affectent l’établissement des comportements moteurs.Enfin, il apparaît que le cerveau est capable de compenser certaines, mais pas toutes, les perturbations qui se produisent dans le cervelet en développement.
Cette étude a non seulement conduit à plusieurs découvertes importantes sur les rôles des différents neurones cérébelleux, mais a également ouvert plusieurs questions intéressantes sur le rôle des neurones inhibiteurs GABAergiques dans la compensation de la perte de neurones glutamatergiques excitateurs et la restauration de la fonction, que nous avons l’intention d’explorer. à l’avenir. De plus, ces découvertes offrent plusieurs possibilités passionnantes et nouvelles pour réguler des lignées cérébelleuses spécifiques afin de restaurer les fonctions motrices et non motrices après une lésion cérébrale et une maladie. »
Dr Roy Sillitoe, professeur de pathologie et de neurosciences, Baylor College of Medicine
D’autres personnes impliquées dans l’étude sont Linda H. Kim, Dominic J. Kizek, Ross M. Perez et Tao Lin. Ils sont affiliés au Baylor College of Medicine et au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute
Ce travail a été soutenu par le Baylor College of Medicine, le Texas Children’s Hospital, la Hamill Foundation et les National Institutes of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), une bourse postdoctorale de la Dystonia Medical Research Foundation (DMRF) et du NINDS, et une bourse postdoctorale de la DMRF. La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par le Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development des National Institutes of Health pour l’utilisation du Cell and Tissue Pathogenese Core and Sur place Hybridization Core, une partie du BCM IDDRC.
