Des chercheurs de l’UCL, du Great Ormond Street Hospital et du Wellcome Sanger Institute ont révélé de nouvelles informations expliquant pourquoi certains enfants ont une rémission plus longue que d’autres après avoir suivi une thérapie CAR T de pointe contre la leucémie.
Le projet de recherche collaborative, publié aujourd’hui dans Nature Medicine, combine une expertise dans la conception d’une nouvelle thérapie immunitaire et une analyse informatique de pointe pour identifier une signature génétique des cellules CAR T qui sera la plus efficace à long terme.
Au cours des dernières années, les cellules CAR T – des cellules T génétiquement modifiées (un type de cellule immunitaire) conçues pour cibler la leucémie – sont devenues une option de traitement établie pour les enfants atteints d’une forme rare de leucémie en rechute ou incurable (lymphoblastique aiguë à cellules B ou B TOUS).
L’un des facteurs clés qui détermine si le traitement conduira à une rémission durable de la leucémie – permettant aux enfants de vivre sans cancer – est la durée de vie des cellules CAR T dans le corps. Jusqu’à présent, on savait peu de choses sur ce qui fait que ces cellules durent dans le corps et, par conséquent, si le traitement est susceptible de fonctionner à long terme sans autre thérapie.
Une équipe de recherche collaborative de l’ensemble du Great Ormond Street Hospital (GOSH), du Wellcome Sanger Institute et de l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) a travaillé avec des familles pendant des années après leur traitement par CAR T-cell (appelé AUTO1,) dans le cadre de l’étude CARPALL, pour commencer à comprendre pourquoi certaines cellules CAR T restent dans le corps à long terme.
Ce travail fournit le premier tremplin pour comprendre pourquoi certaines cellules CAR T persistent. L’équipe vise à s’appuyer sur la signature découverte dans ce projet pour identifier des marqueurs clés dans les populations cellulaires et finalement comprendre s’il existe un moyen de repérer, voire de créer des cellules CAR T qui persisteront à long terme avant le début du traitement.
Le Dr Nathaniel Anderson, auteur principal et boursier Marie Sklodowska-Curie au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Grâce à la génomique unicellulaire de pointe, nous avons, pour la première fois, pu déchiffrer le code de la persistance dans CAR T- cellules chez les enfants avec une grande clarté.
« Nous espérons que nos recherches fourniront le premier indice expliquant pourquoi certaines cellules CAR T durent longtemps – ce qui, nous le savons, est vital pour garder les enfants sans cancer après le traitement. En fin de compte, ce travail nous aidera à continuer à améliorer ce traitement qui change déjà la vie. »
L’espoir est que ces connaissances permettront à terme aux équipes cliniques fournissant des thérapies CAR T-cell de mieux comprendre quels patients répondront le mieux aux traitements et permettront aux fabricants d’optimiser leurs méthodes pour soutenir la persévérance – conduisant à de meilleurs résultats pour les patients.
Ces données nous montrent pour la première fois les caractéristiques des cellules CAR T de longue durée qui sont responsables non seulement de la guérison des enfants atteints de LAL dans notre étude, mais également observées chez les adultes traités avec un produit de cellules CAR T différent pour un type de maladie différent. leucémie. En tant que tel, cela nous donne l’assurance que la signature peut déverrouiller les mécanismes de persistance des cellules CAR T de manière plus générale et nous permettre de développer de meilleurs traitements.
Nous sommes redevables à tous les enfants et familles qui rendent possible la recherche comme la nôtre – ce n’est que grâce à leur dévouement que nous sommes en mesure de développer notre compréhension de ces nouvelles thérapies et de créer de meilleurs traitements pour les enfants du monde entier. »
Dr Sara Ghorashian, co-auteure principale, consultante en hématologie pédiatrique au GOSH et conférencière clinique principale honoraire à l’UCL GOS ICH
Étudier en profondeur les CAR T-cells
L’équipe a pu étudier les cellules de 10 enfants inscrits dans un essai clinique pionnier (essai CARPALL), jusqu’à cinq ans après leur traitement initial par les cellules CAR T. Cela leur a permis de mieux comprendre pourquoi certaines de ces cellules CAR T restent dans la circulation sanguine d’un patient et pourquoi d’autres disparaissent tôt – ce qui peut, dans certains cas, permettre au cancer de réapparaître.
En utilisant des techniques qui analysent les cellules individuelles au niveau génétique pour comprendre ce qu’elles font, les scientifiques ont pu identifier une « signature » unique dans les cellules CAR T de longue durée. La signature suggérait que les cellules CAR T de longue durée dans le sang se transformaient en un état différent qui leur permettait de continuer à contrôler le corps du patient à la recherche de cellules cancéreuses.
De manière vitale, cette signature a été observée dans les cellules et les patients ainsi que chez les adultes traités avec un produit CAR T-cell différent pour un type de leucémie différent. Mais il n’a pas été identifié dans d’autres types de cellules immunitaires. Cela suggère que la signature identifiée par les auteurs pourrait non seulement être un marqueur de ces cellules durables, mais pourrait en fait être ce qui les fait persister dans le corps et permet une rémission plus longue chez les enfants.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont identifié les gènes clés des cellules CAR T qui semblaient leur permettre de persister longtemps dans l’organisme. Il est important de noter que ces gènes fourniront un point de départ pour de futures études visant à identifier des marqueurs de persistance dans les produits CAR T-cell au fur et à mesure de leur fabrication et, en fin de compte, à améliorer leur efficacité.
Le Dr Sam Behjati, co-auteur principal, chef de groupe et chercheur principal Wellcome au Wellcome Sanger Institute et consultant honoraire en oncologie pédiatrique à l’hôpital Addenbrooke de Cambridge, a déclaré : « Cette étude est une avancée fantastique dans notre compréhension des cellules CAR T persévérance et illustre la puissance de la science collaborative et de la combinaison de la recherche clinique pionnière avec la science génomique de pointe. Il est crucial que nous continuions à développer et à nous appuyer sur ces nouveaux traitements pour aider davantage d’enfants atteints de leucémie à travers le monde.
Le dévouement des familles de recherche
Des études comme celle-ci ne sont possibles que grâce au dévouement des enfants et des familles qui participent à la recherche. Pour que les scientifiques étudient la persistance à long terme des cellules, les enfants devaient continuer à donner des cellules à l’étude jusqu’à cinq ans après leur traitement initial.
Austin a reçu un diagnostic de LAL B à l’âge de deux ans, à l’âge de huit ans, il avait subi trois rechutes et un traitement intensif comprenant deux greffes de moelle osseuse. Au moment de sa quatrième rechute, il avait épuisé toutes les options thérapeutiques conventionnelles. En octobre 2016, Austin a reçu une perfusion de cellules CAR T dans le cadre de l’essai clinique CARPALL.
Plus de six ans plus tard, Austin, maintenant âgé de 14 ans, est toujours sans cancer, avec des cellules CAR T de longue durée détectables dans son sang. Il n’est que l’un des 10 enfants qui ont fait don d’échantillons à cette étude depuis leurs perfusions. Son père Scott a déclaré: « Il n’est pas exagéré de dire que si ce n’était pas pour la recherche, Austin ne serait pas en vie. Les équipes de recherche de GOSH nous ont tellement donné que nous voulions donner quelque chose en retour. Participer à cette étude non nous donne seulement cette opportunité, mais nous espérons également que les données d’Austin aideront d’autres familles comme la nôtre à l’avenir.
« Nous aimons vraiment revenir à GOSH pour voir l’équipe et les garder une partie de nos vies. Je suis si fier qu’Austin ait fait partie de ce voyage de recherche. »
Cet engagement continu envers les études aide les chercheurs à mieux comprendre les nouvelles thérapies de pointe et à les améliorer pour les futures familles.
Le Dr Henry Stennett, responsable de l’information sur la recherche chez Cancer Research UK, qui a financé en partie l’étude, a déclaré: « Nous savons que les immunothérapies telles que la thérapie CAR T-cell ont connu un grand succès au fil des ans, mais elles ne fonctionnent pas dans tous les cas. patients, et nous devons continuer à travailler pour comprendre pourquoi. Des études comme celle-ci sont essentielles pour nous rapprocher de l’amélioration de l’efficacité des immunothérapies pour davantage de patients atteints de cancer.
Renseignements à l’appui
Cette recherche a été soutenue par un CRUK/AIRC Accelerator Award Scheme pour le consortium INCAR. Wellcome a fourni un soutien financier institutionnel et personnel (SB). Les Actions Marie Sklodowska-Curie ont soutenu NA. Le Olivia Hodson Cancer Fund a également soutenu ce travail.
L’étude CARPALL originale a été financée par Children with Cancer, GOSH Children’s Charity et JP Moulton Trust. Un soutien a également été fourni par les centres de recherche biomédicale de l’Institut national de recherche sur la santé et les soins du Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust et de l’University College London Hospital, de King’s Health Partners, du Great Ormond Street Hospital et de l’University College London Hospital.
