Après avoir traité une tumeur par chimiothérapie et radiothérapie, des cellules appelées cellules sénescentes peut apparaître. Ce sont des cellules qui ne se divisent pas, qui participent au processus de vieillissement et qui résistent à la mort cellulaire, mais qui restent métaboliquement actives dans le corps humain. Lorsqu’ils s’accumulent, ils peuvent compromettre le rétablissement des patients. Aujourd'hui, une étude dirigée par l'UB décrit pour la première fois un mécanisme moléculaire qui pourrait conduire à la conception de stratégies visant à éliminer les cellules sénescentes chez les patients atteints de cancer.
L'étude, publiée dans la revue Mort cellulaire et différenciationdu groupe Nature, est dirigé par le professeur Joan Montero, de la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'Université de Barcelone, et son premier auteur est la chercheuse Clara Alcon. L'étude est basée sur l'analyse de cellules sénescentes humaines dans un modèle de tumeur spécifique – le mélanome, qui affecte les cellules de la peau connues sous le nom de mélanocytes — et plus précisément les mélanocytes exposés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.
Pourquoi les cellules sénescentes peuvent-elles survivre ?
Les cellules sénescentes peuvent être causées par divers mécanismes « tels que l'exposition à la chimiothérapie et à la radiothérapie pour traiter une tumeur, ainsi que l'accumulation de dommages cellulaires dus au vieillissement », explique le professeur Joan Montero de l'UB, ancien membre de l'Institut de bioingénierie de Catalogne. (IBEC) et le Centre de recherche biomédicale en réseau sur la bio-ingénierie, les biomatériaux et la nanomédecine (CIBER-BBN). « Lors du traitement du cancer, outre l'élimination des cellules tumorales, les cellules sénescentes générées par la chimiothérapie ou la radiothérapie peuvent survivre et régénérer à nouveau la tumeur ou provoquer un vieillissement prématuré des patients », explique le chercheur.
Comprendre les mécanismes de survie des cellules sénescentes contribuera à ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques dans le domaine de la lutte contre le cancer. Pour trouver des réponses, l’équipe a travaillé avec plusieurs lignées cellulaires de mélanome, marqueurs moléculaires et thérapies anticancéreuses pour déchiffrer le rôle décisif des protéines de la famille BCL-2 dans la survie des cellules sénescentes. Cette famille de protéines est clé dans la régulation de la mort cellulaire et est composée de différentes protéines aux fonctions différentes : elles peuvent favoriser la mort cellulaire ou l'inhiber.
Clara Alcon, co-auteur de l'étude et chercheuse au Département de biomédecine de l'UB « La plupart des thérapies anticancéreuses utilisées pour combattre le cancer activent le processus d'apoptose – un type de mort cellulaire programmée – qui est contrôlé par la famille BCL-2 de protéines ». « Par conséquent, poursuit-elle, son activité et sa régulation sont décisives pour savoir si les cellules tumorales répondent ou non à un traitement donné. Lorsqu'une tumeur est résistante à un traitement, la cause peut être une activité accrue des protéines anti-apoptotiques de cette famille qui bloquer le processus de mort cellulaire ».
À la recherche de traitements cliniquement efficaces
La méthodologie de l'étude a utilisé avec succès une technique appelée profilage BH3 – développée au laboratoire du professeur Anthony G. Letai au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School – que l'équipe utilise pour faciliter la médecine de précision dans la lutte contre le cancer. Plus important encore, il a découvert des changements d’expression différentiels qui conduisaient toujours à une adaptation prosurvie des cellules sénescentes médiée par BCL-XL, une protéine anti-apoptotique qui empêche le processus de mort cellulaire.
Les auteurs notent que « lorsque nous avons examiné les stratégies thérapeutiques potentielles, nous avons observé une activité sénolytique, c'est-à-dire la capacité à tuer les cellules sénescentes, en inhibant spécifiquement la protéine BCL-XL via des composés tels que l'A-1331852, le navitoclax ou le PROTAC (proteolysis-targeted chimère) contre BCL-XL DT2216″. Dans le mécanisme, ils ont découvert que « les niveaux de protéine HRK – une protéine régulatrice qui inhibe le BCL-XL – étaient réduits lorsque la sénescence était induite et, par conséquent, conduisaient à une disponibilité accrue du BCL-XL ».
L'équipe ajoute : « Ainsi, lorsque les niveaux de protéine HRK sont réduits, BCL-XL est libre d'activer sa fonction de survie : il se lie à la protéine pro-apoptotique BAK et ralentit ainsi le processus de mort cellulaire. de BCL-XL et BAK qui ont empêché la perméabilisation mitochondriale et l'apoptose ».
« C'est la première fois que la base moléculaire de l'adaptation anti-apoptotique de BCL-XL dans la sénescence est décrite. Cette découverte ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies qui empêchent la régulation négative de la protéine HRK ou déplacent la liaison de BCL-XL à BAK pour être utilisé comme sénolytiques », affirment les chercheurs.
Pour l’instant, l’équipe souhaite mener d’autres études de recherche pour voir si ces processus moléculaires peuvent être reproduits dans d’autres types de tumeurs tels que le cancer du poumon. « Nous voulons évaluer si ce mécanisme moléculaire que nous décrivons maintenant est également présent dans d'autres types de tumeurs et s'il est médié par l'interaction des protéines de la famille BCL-2 elles-mêmes ou par d'autres. Nous prévoyons également de couvrir de nouvelles recherches pour analyser les rôle de la famille BCL-2 dans le processus de vieillissement de différents organes et tissus », concluent Joan Montero et Clara Alcon.
