Dans une étude récente publiée dans eBioMédecineles chercheurs évaluent la pertinence causale des marqueurs inflammatoires circulants dans le risque de cancer à l’aide d’un plan de randomisation mendélienne (RM) en deux étapes et d’une approche quasi-expérimentale.
Étude: Association entre les marqueurs inflammatoires circulants et le risque de cancer chez l’adulte : une analyse de randomisation mendélienne. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Des études précliniques ont montré que les cytokines pro-inflammatoires, telles que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les interleukines (ILN) 1/6, sont associées à des cancers spécifiques à un site.
En conséquence, leurs facteurs de transcription (TF), tels que le facteur nucléaire kappa B (NF-kB) et le transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3), régulent positivement lors de la prolifération, de l’invasion et des métastases des cellules cancéreuses.
De plus, les essais cliniques suggèrent que le ciblage de ces marqueurs inflammatoires par des médicaments pourrait donc être efficace dans la prévention du cancer.
Cependant, la pertinence de ces données n’est pas claire, compte tenu de la susceptibilité des études observationnelles à la confusion et à la causalité inverse et de l’utilité translationnelle limitée des études précliniques chez l’homme.
Jusqu’à présent, les études IRM n’ont pas évalué de manière exhaustive les différentes classes de marqueurs inflammatoires circulants dans les cancers adultes, se concentrant uniquement sur un marqueur ou une classe spécifique dans un type de cancer.
Par conséquent, la nature causale des relations entre les marqueurs inflammatoires circulants dans les cancers adultes et l’adéquation de ces marqueurs en tant que cibles de chimiothérapie n’est pas claire.
À propos de l’étude
Dans la présente analyse systématique par RM, les chercheurs ont méta-analysé les données de six études d’association pangénomiques (GWAS) comprenant environ 60 000 participants d’ascendance européenne.
Ils ont ensuite généré des estimations de leurs effets (causaux) sur le risque de 30 types de cancers chez l’adulte à l’aide de modèles à effets aléatoires pondérés à variance inverse.
Sur 204 marqueurs inflammatoires pour lesquels des données d’association génétique étaient disponibles, 88 ont été méta-analysés, mais seulement 45 ont montré des associations significatives.
Dans toutes les études, le coefficient médian de corrélation de Pearson était de 0,66 lorsqu’on utilisait un seuil de valeur P plus strict, et 93,4 % des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) présentaient des effets cohérents, ce qui a permis de construire des instruments génétiques proxy de 66 marqueurs inflammatoires circulants.
Ces cisLes SNP agissant se trouvaient à ± 250 kb (proximité) du gène codant pour le marqueur concerné, comme observé dans le déséquilibre de liaison (LD).
Les associations précédemment rapportées entre les marqueurs inflammatoires et le cancer avec un score d’association global ≥ 0, 05 ont été incluses dans les analyses IRM de validation.
Les auteurs ont en outre réalisé une évaluation pan-cancer « sans hypothèse » pour identifier de nouvelles associations potentielles entre les marqueurs inflammatoires et le cancer.
Les chercheurs ont utilisé les statistiques F pour évaluer la pertinence des instruments. En outre, ils ont effectué une analyse de colocalisation pour identifier une pléiotropie horizontale potentielle et déterminer les variantes génétiques partagées entre les marqueurs inflammatoires et les résultats du cancer, où une probabilité postérieure (PPH4) > 70 % indiquait un soutien.
De même, un seuil <0,05 et entre ≥0,05 et <0,20 dans la correction du taux de fausses découvertes (FDR) de Benjamini-Hochberg indiquait respectivement des preuves solides et suggestives. Enfin, l’équipe a reproduit et regroupé ces résultats dans l’étude FinnGen.
Résultats
Les auteurs ont trouvé des preuves cohérentes de l’association potentielle de quatre marqueurs inflammatoires génétiquement mandatés (pro-adrénomédulline, récepteur de l’interleukine-23, prothrombine et récepteur de type 1 de l’interleukine-1) dans le risque de quatre cancers spécifiques à un site.
Il y avait des associations positives entre les concentrations de pro-adrénomédulline et le risque de cancer du sein et les concentrations de récepteurs de l’interleukine-23 avec le risque de cancer du pancréas, avec des OR et des PPH4 respectifs de 1,19, 84,3 % et 1,42, 73,9 %, respectivement.
Au contraire, il y avait des associations inverses entre la concentration de type 1 du récepteur de l’interleukine-1 avec le risque de cancer du sein triple négatif et les concentrations de prothrombine avec le risque de carcinome basocellulaire, avec des OR et des PPH4 respectifs de 0,92, 85,6 % et 0,66, 81,8 %, respectivement.
En outre, les auteurs ont trouvé des preuves suggérant une association entre les concentrations de facteurs inhibiteurs de la migration des macrophages (MIF) génétiquement mandatées et le risque de cancer de la vessie, avec des OR et des PPH4 de 2,46 et 76,1 %.
En conséquence, les chercheurs n’ont pas pu reproduire ou mettre en commun ces résultats avec l’étude FinnGen.
Curieusement, il y avait peu de preuves d’une association entre les marqueurs inflammatoires circulants et le risque de cancer pour 22 des 30 résultats de cancer examinés dans cette étude, probablement parce que 13 des 30 résultats étaient limités à <10 000 cas.
Conclusions
Les auteurs ont souligné la nécessité de reproduire et de valider ces résultats, en particulier pour les nouvelles associations identifiées entre les marqueurs inflammatoires et le risque de cancer.
Par la suite, ces marqueurs pourraient être priorisés pour une évaluation plus approfondie en tant que cibles pharmacologiques potentielles pour la prévention du cancer.
Néanmoins, cette évaluation complète et systématique par IRM des marqueurs liés à l’inflammation dans le risque de cancer offre un aperçu des mécanismes de régulation au niveau tissulaire qui influencent le développement du cancer.
Les études futures devraient se concentrer sur l’identification de marqueurs inflammatoires médiateurs du risque de cancer dans les sous-groupes de participants présentant un risque élevé de cancer (par exemple, les fumeurs et les personnes atteintes de maladies auto-immunes).
