Des chercheurs de la faculté de médecine de l’UC Davis ont découvert comment un microbiome intestinal déséquilibré intensifie la production de sous-produits métaboliques par certaines bactéries intestinales. Ce déséquilibre entraîne une boucle de rétroaction qui aggrave la maladie rénale chronique (IRC) chez la souris. Les scientifiques ont identifié un médicament expérimental qui pourrait briser le cycle destructeur. Les résultats ont été publiés dans Science.
L’équipe a montré que l’insuffisance rénale augmentait les niveaux de nitrates dans le côlon. Les nitrates turbocompressés Escherichia coli's (E. coli) production d'indole, un composé organique qui se transforme en un déchet nocif – le sulfate d'indoxyle – qui endommage encore davantage les reins.
Le blocage de la production d’une seule enzyme dans l’intestin – l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) – était capable d’arrêter ce cycle destructeur.
« Des recherches antérieures ont montré que la maladie rénale chronique est liée à une abondance fécale élevée d'entérobactéries », a déclaré Jee-Yon Lee, premier auteur de l'étude et scientifique du projet au Département de microbiologie médicale et d'immunologie.
Les Enterobacteriaceae sont une grande famille de bactéries qui comprend à la fois des espèces inoffensives et pathogènes.
« Cette étude identifie le nitrate de l'hôte comme un interrupteur qui transforme les bactéries intestinales courantes comme E. coli en producteurs d'indole capables d'accélérer les maladies rénales chroniques », a déclaré Lee.
L'IRC touche environ 1 adulte sur 7 aux États-Unis
La maladie rénale chronique, qui correspond à une perte progressive de la fonction rénale, touche environ 1 adulte sur 7 aux États-Unis, soit environ 35,5 millions d'Américains. Environ 1 personne diabétique sur 3 et 1 personne souffrant d’hypertension artérielle sur 5 souffrent d’une maladie rénale. On estime qu’à l’échelle mondiale, environ 788 millions de personnes souffriraient d’une maladie rénale chronique en 2023.
Pour les personnes souffrant d’insuffisance rénale, l’hémodialyse est une procédure vitale qui élimine les déchets et les liquides supplémentaires du sang. Mais le sulfate d’indoxyl ne peut pas être éliminé par dialyse car il se lie à l’albumine sérique, une protéine courante dans le sang. Des taux sériques plus élevés de sulfate d’indoxyl sont associés à une maladie rénale chronique plus grave.
« En identifiant le facteur responsable de l'augmentation des entérobactéries au cours de l'insuffisance rénale chronique et en démontrant l'importance de ces bactéries pour la production d'indole et la progression de la maladie, nos recherches désignent l'iNOS comme une cible potentielle pour les stratégies d'intervention », a déclaré Andreas Bäumler, professeur distingué au Département de microbiologie médicale et d'immunologie et auteur principal de l'article.
Méthodes et thérapie possible
Les chercheurs ont testé des souches spécifiques de E. coli chez la souris. Ils ont également testé des échantillons de matières fécales provenant de personnes atteintes ou non d’IRC. Chez la souris, ils ont trouvé :
- Le dysfonctionnement rénal a provoqué une transcription accrue de N°2 (le gène responsable de la création d'iNOS) dans la couche muqueuse du côlon.
- L'augmentation de l'iNOS a entraîné une augmentation de l'oxyde nitrique, qui a réagi avec les radicaux oxygène pour former du nitrate.
- L’augmentation des niveaux de nitrate alimentée coli croissance, conduisant à une production plus élevée de sulfate d’indoxyl, une toxine rénale, créant une boucle de rétroaction dommageable.
En plus des résultats obtenus sur les souris, les chercheurs ont découvert que des échantillons de matières fécales provenant de personnes atteintes d'IRC présentaient le même effet que celui observé chez les souris. Bien que les échantillons fécaux provenant de personnes atteintes d'une maladie rénale aient montré des niveaux plus élevés de E. colila production d'indole n'a augmenté que lorsque du nitrate a été ajouté, par rapport aux témoins sains.
Pour déterminer si la réduction des niveaux d'iNOS pourrait améliorer les résultats chez les souris, les chercheurs ont testé l'aminoguanidine, un médicament expérimental connu pour inhiber l'iNOS. Les souris ayant reçu de l'aminoguanidine ont présenté une réduction du nitrate muqueux, une diminution du sulfate d'indoxyle et une amélioration des résultats rénaux.
Limites et prochaines étapes
Bien que les résultats soient prometteurs pour trouver un mécanisme permettant de réduire le sulfate d’indole – et potentiellement d’améliorer la progression de la maladie rénale – les chercheurs notent plusieurs limites.
Bien que les bactéries intestinales humaines reflètent l’augmentation de l’indole dépendante des nitrates chez la souris, des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer les résultats chez l’homme. Des essais cliniques sont également nécessaires pour vérifier si les inhibiteurs de l'iNOS, ou d'autres agonistes ou inhibiteurs, pourraient réduire en toute sécurité le sulfate d'indoxyl et améliorer les résultats chez les personnes atteintes d'IRC.
Et enfin, ils notent que l’écosystème intestinal est complexe. E. coli n’est pas la seule bactérie intestinale à produire de l’indole, et la suppression à long terme des voies de nitrate peut entraîner des compromis inconnus.
« Cette étude montre que la modification de l'environnement intestinal – et pas seulement des microbes eux-mêmes – peut avoir des effets profonds sur la progression de la maladie », a déclaré Bäumler. « Cibler les voies de l'hôte qui façonnent le métabolisme microbien pourrait représenter une nouvelle façon d'intervenir dans la maladie rénale chronique. »
