Le collagène est une protéine importante qui contribue à la construction des tissus humains et animaux. Il est très solide car il est constitué de trois brins de protéines étroitement tordus ensemble comme une corde. En raison de cette structure robuste, les enzymes ordinaires coupant les protéines ne peuvent généralement pas les décomposer.
Certaines bactéries pathogènes peuvent cependant détruire ce collagène résistant en libérant une enzyme de digestion du collagène appelée collagénase bactérienne. Cela permet aux bactéries d’endommager les tissus et de propager rapidement l’infection. Dans le même temps, cette enzyme est également utile en médecine en raison de sa forte capacité à démanteler la structure de collagène entourant les cellules.
Par exemple, il est utilisé dans la transplantation d'îlots pancréatiques pour le traitement du diabète, lorsque des cellules productrices d'insuline provenant d'un pancréas sont introduites dans le foie, pour isoler les cellules cibles des tissus du donneur. Il est également utilisé en thérapeutique pour les affections fibrotiques telles que la maladie de Dupuytren, dans laquelle des cordons riches en collagène se forment dans la main et entraînent la contraction des doigts. La collagénase peut être utile pour décomposer l’excès de collagène et augmenter la mobilité.
Une équipe de recherche internationale, comprenant l'Université de l'Arkansas et plusieurs universités japonaises (Université d'Osaka, Université d'Okayama, Université des sciences de la santé d'Ehime, Université Waseda) a révélé dans Nature Communications comment cette enzyme bactérienne décompose continuellement le collagène. Les chercheurs ont analysé la structure et la dynamique de l’enzyme ColH au niveau atomique et ont élucidé le mécanisme qui sous-tend son clivage processif et hautement efficace du collagène. Ces résultats devraient permettre la conception et l’amélioration rationnelles d’enzymes recombinantes et soutenir un large éventail d’applications en transplantation et en médecine régénérative.
L'équipe de l'Université de l'Alberta était dirigée par Josh Sakon, professeur de biochimie qui collabore avec Osamu Matsushita de l'Université d'Okayama depuis plus de 30 ans. Dans les années 1990, Matsushita et ses collègues ont identifié et nommé deux gènes de collagénase (colG et colH). Sur la base de ces découvertes, des enzymes recombinantes ont été développées et ont depuis été commercialisées par plusieurs sociétés de biotechnologie. Cependant, le mécanisme par lequel ces enzymes dégradent efficacement le collagène reste flou.
Sakon pense que la compréhension de ce mécanisme devrait conduire à de meilleures thérapies. Certaines cellules cancéreuses, a-t-il noté, peuvent être recouvertes d’épaisses couches de collagène comme un bouclier protéique. En tant que thérapeutique potentielle, la collagénase pourrait être utilisée pour « enlever le bouclier de protection du cancer afin que les cellules soient plus vulnérables à l'attaque des médicaments de chimiothérapie ».
Collagène contre collagénase
Le collagène à triple hélice a évolué il y a environ un milliard d’années et a joué un rôle clé en permettant aux cellules de se coller les unes aux autres et de former des organismes multicellulaires. La structure triple hélice étroitement enroulée protège les liaisons peptidiques de la protéine contre la coupure facile par les enzymes. Il a fallu des centaines de millions d’années aux bactéries pour développer des enzymes capables de briser cette structure.
L’enzyme a une forme qui ressemble un peu à un beignet. Une partie de cet anneau peut s’ouvrir et se fermer, permettant à la molécule de collagène en forme de spirale de pénétrer à l’intérieur de l’enzyme. Les chercheurs appellent cela la forme dynamique.
Ensuite, l’enzyme élimine les molécules d’eau autour du collagène et relâche sa structure étroitement enroulée. Il maintient ensuite les trois brins de collagène dans des positions séparées à l'intérieur de l'anneau. Les chercheurs appellent cela la forme à cliquet.
À ce stade, l'un des trois brins est tiré dans une petite boucle et positionné dans le site actif de l'enzyme, la région où se produit la réaction chimique. L’enzyme tire le brin vers l’avant avant de le couper, lui permettant d’avancer progressivement le long du collagène. À mesure qu’elle avance, les deux brins restants agissent comme des rails qui guident l’enzyme le long de la molécule de collagène.
Après une coupe, l’enzyme semble revenir à sa forme dynamique, passer à la position suivante et commencer le cycle de coupe suivant. En d’autres termes, cette collagénase bactérienne semble fonctionner comme un cliquet : une fois qu’elle avance, elle ne recule pas facilement. En répétant ce processus, il se déplace dans une direction le long de la molécule de collagène et la divise étape par étape.
Sakon a commenté que « tout comme les arts martiaux tels que le judo et l'aïkido utilisent la force d'un adversaire pour prendre l'avantage, cette étude révèle que la collagénase bactérienne exploite la structure intrinsèque du collagène lui-même pour entraîner sa dégradation ».
Sakon a également noté que dans les cas de gangrène gazeuse, contractée par des bactéries vivant dans le sol, l'enzyme peut détruire jusqu'à un pouce de tissu par heure.
Ce mécanisme est complètement différent de la façon dont le collagène est dégradé par les enzymes qui digèrent le collagène chez les humains et les animaux. Cette découverte est intéressante d’un point de vue évolutif et pourrait également contribuer aux progrès futurs de la médecine de transplantation et du traitement des maladies infectieuses.
Parmi les autres auteurs figuraient Hiroya Oki, Katsuki Takebe, Adjoa Bonsu, Kazunori Fujii, Ryo Masuda, Nicholas Henderson, Takehiko Mima, Takaki Koide, Mahmoud Moradi et Kazuki Kawahara. Bonsu est un ancien doctorant. étudiant en chimie et biochimie à l'U de A tandis qu'Henderson est actuellement doctorant. étudiant dans le même département. Moradi est professeur de chimie physique et de biochimie à l'Université de l'Alberta.
