Des chercheurs du Baylor College of Medicine ont découvert un mécanisme jusqu'alors inconnu par lequel les mutations héréditaires des canaux calciques perturbent le développement précoce du cerveau et prédisposent les enfants à l'épilepsie et aux défis cognitifs associés. Les résultats, publiés dans Neuronejettent un nouvel éclairage sur la façon dont des changements génétiques subtils peuvent modifier les circuits cérébraux bien avant le début des crises.
L'étude, menée au laboratoire neurogénétique de développement Blue Bird Circle à Baylor, se concentre sur les mutations des canaux calciques de type P/Q, régulateurs essentiels de la libération des neurotransmetteurs dans le cerveau. On sait que cette mutation est associée à l’épilepsie infantile, mais la manière dont elle affecte les circuits neuronaux au cours du développement précoce n’est pas entièrement comprise.
En utilisant un modèle murin pour imiter l'épilepsie par absence chez l'enfant, Samantha Thompson, étudiante diplômée, et le Dr Qing-Long Miao, professeur adjoint de neurologie, tous deux chez Baylor, ont pu retracer comment une seule mutation d'un canal calcique influence la voie génétique.
L'épilepsie d'absence chez l'enfant est caractérisée par des décharges corticales anormales provenant de circuits thalamocorticaux reliant le thalamus et le cortex, qui régulent la conscience, l'attention et le traitement sensoriel.
Alors que les mutations de perte de fonction dans les canaux calciques de type P/Q altèrent la libération des neurotransmetteurs, nous avons été surpris de constater qu'elles augmentent également l'excitabilité thalamique.
Dr Qing-Long Miao, professeur adjoint de neurologie
L’équipe a découvert que cette mutation augmentait significativement l’expression de deux gènes proépileptiques en aval précédemment liés à l’épilepsie par absence chez les enfants. De manière inattendue, l’altération du canal calcique a également activé une voie de signalisation de croissance majeure dans le cerveau connue sous le nom de signalisation Wnt, entraînant une prolifération excessive de neurones relais thalamiques – des cellules essentielles à la régulation de la conscience et au traitement sensoriel.
« Il est frappant de constater que cette poussée de croissance neuronale a commencé avant la naissance, ce qui indique que les origines du trouble surviennent beaucoup plus tôt que ne le suggèrent les crises d'épilepsie dans l'enfance », a déclaré Thompson. « Les résultats mettent en évidence une fenêtre de vulnérabilité du développement prénatal qui a été largement négligée dans la recherche sur l'épilepsie. »
Les auteurs suggèrent que la dérégulation simultanée de deux voies génétiques liées à l’épilepsie pourrait aider à expliquer pourquoi de nombreux enfants ne répondent pas aux médicaments antiépileptiques standards à agent unique.
« Ces découvertes ouvrent la porte à des diagnostics plus précoces et à des thérapies plus ciblées », a expliqué le Dr Jeffrey Noebels, directeur du laboratoire neurogénétique de développement Blue Bird Circle. « Comprendre comment ces voies interagissent et identifier la cible correcte pourrait transformer la façon dont nous traitons les crises et le déficit d'attention liés à l'épilepsie infantile. »
« Ces résultats révèlent que les mutations héréditaires des canaux ioniques n'affectent pas seulement la signalisation électrique, elles remodèlent également la trajectoire de développement des circuits cérébraux », a déclaré Noebels.
Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour une détection plus précoce et le développement de thérapies ciblées visant à la fois l’excitabilité neuronale et les voies de signalisation développementales qui pourraient un jour améliorer les résultats chez les enfants touchés par l’épilepsie et les troubles neurodéveloppementaux associés.
Parmi les autres personnes qui ont participé à la recherche figurent Anika Sonig, du laboratoire de développement neurogénétique de Baylor.
