Lorsqu’un patient fait lire son ADN, celui-ci est comparé à une version de référence du génome humain. Il permet aux généticiens et aux experts en maladies rares d’examiner une liste d’endroits où l’ADN du patient diffère. La plupart des variations sont inoffensives et partagées avec des millions d’autres personnes, mais certaines peuvent provoquer des maladies.
Un logiciel informatique aide généralement à prendre ce jugement. Le programme parcourra la liste et notera chaque différence en fonction de son apparence dangereuse. Les médecins peuvent utiliser ces scores pour orienter les options de traitement. Les chercheurs des laboratoires du monde entier peuvent utiliser ces connaissances pour étudier les mécanismes d’action potentiels.
Une équipe de recherche dirigée par le Dr Donate Weghorn du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone a testé 50 des meilleurs outils de prédiction au monde utilisés à cette fin contre 13,5 millions de mutations réparties dans 6 659 gènes humains.
L’ouvrage, publié aujourd’hui dans le Journal américain de génétique humainemontre que presque tous les programmes surestiment les dommages potentiels des mutations qui sont moins susceptibles de se produire que la moyenne et sous-estiment l’effet des mutations plus probables.
L’équipe de recherche a découvert que cela se produit parce que presque tous les programmes informatiques examinent une région de l’ADN et se demandent si cet endroit est resté le même au cours de millions d’années d’évolution. Si c’est le cas, le logiciel décide qu’il a été conservé pour une raison et doit donc être important et le modifier doit être mauvais.
Cela inclut des programmes tels qu’AlphaMissense, construit par Google DeepMind, ainsi que EVE et popEVE, co-développés par d’autres groupes de recherche du CRG. Cependant, les développeurs de certains des programmes testés s’attendent à ce que l’effet soit modeste dans un contexte de diagnostic. Selon eux, il est peu probable que cela modifie l’interprétation des variantes clairement dommageables et remanierait de manière plus plausible le classement des variantes ayant des effets prévus modérés.
La nouvelle étude révèle que les modèles sont biaisés car certaines régions du génome humain peuvent être beaucoup plus sujettes aux mutations que d’autres régions. Par exemple, le Dr Weghorn a déjà montré que les points de départ des gènes sont 35 % plus sujets aux mutations que les autres régions. Des groupes de recherche du monde entier ont également découvert d’autres types de points chauds de mutation dans d’autres régions, ou ont découvert des régions qui ne changent presque jamais parce qu’il ne s’y passe pas grand-chose au départ.
« Pour certaines variantes, il se pourrait que si vous prenez en compte la biologie des taux de mutation, elles pourraient passer d’inoffensives à nuisibles », explique le Dr Donate Weghorn, chef de groupe au CRG, qui a dirigé l’étude. « Pour la plupart, cependant, ce changement sera plus progressif », ajoute-t-elle.
Les chercheurs ont découvert que les mutations des gènes responsables de la réparation de l’ADN, des cils et de la fonction des spermatozoïdes sont probablement surqualifiées de dangereuses, tandis que les gènes liés à la déficience intellectuelle et aux maladies transmises par un seul parent sont probablement sous-estimés.
« Les deux seraient mauvais », déclare Weghorn.
Pour tester les outils prédictifs, l’équipe a utilisé des données créées par des expériences réalisées dans le laboratoire de Ben Lehner, également au CRG. Le groupe de Lehner a physiquement effectué des centaines de milliers de mutations sur 500 fragments de protéines humaines et a mesuré les dommages causés par chacun d’entre eux.
Les mesures ont montré que les mutations qui se produisent plus souvent ont tendance à être légèrement moins dommageables. La vie semble comporter une certaine tolérance inhérente à ses propres erreurs les plus courantes, une idée proposée il y a des décennies à partir de la théorie mais jamais démontrée auparavant par des mesures de la fonction des protéines.
La découverte selon laquelle les génomes semblent avoir développé une robustesse face à leurs mutations les plus courantes ouvre une nouvelle façon de penser à l’évolution génomique elle-même. »
Hossameldin Ali, premier auteur de l’étude
Le groupe de recherche Weghorn a montré que cet effet est trop faible pour tenir compte de ce que font les programmes, qui sont restés asymétriques même après que les chercheurs l’ont corrigé.
Cependant, les chercheurs soulignent que les résultats de leur étude ne peuvent pas dire ce que cela fait sur le résultat d’une seule personne, car les logiciels utilisés ne sont qu’un des outils que les experts cliniques utilisent pour guider les orientations de diagnostic et de traitement.
Selon les auteurs de l’étude, la solution impliquerait de modifier le logiciel informatique pour inclure des informations sur les cartes indiquant les endroits où le génome humain est plus ou moins sujet aux mutations.
