Depuis sa découverte dans les années 1990, la « protéine de mort cellulaire programmée 1 », ou PD-1, est considérée comme une cible majeure dans les traitements contre le cancer. Récepteur « point de contrôle » qui réside souvent à la surface des cellules du système immunitaire, la molécule PD-1 fonctionne comme une sorte d’interrupteur qui empêche les cellules immunitaires d’attaquer d’autres cellules.
Après sa découverte, qui a révolutionné l'oncologie et lui a valu un prix Nobel en 2018, les chercheurs ont développé de nouveaux médicaments pour bloquer PD-1 et libérer le système immunitaire de l'organisme pour combattre le cancer. Pourtant, les traitements utilisant PD-1 ne sont efficaces que chez une petite fraction des patients atteints de cancer, ce qui souligne la nécessité d’une compréhension plus approfondie du fonctionnement de PD-1. Une grande partie de nos connaissances actuelles sur les fonctions de PD-1 proviennent d'études chez la souris, fondées sur l'hypothèse que la biologie des rongeurs et celle de l'homme fonctionnent de manière similaire.
Des chercheurs de l'École des sciences biologiques et de l'École de médecine de l'UC San Diego ont découvert que cette hypothèse pourrait être erronée. Dans une évaluation complète de PD-1 comprenant de nouvelles analyses biochimiques, une modélisation animale et une nouvelle feuille de route évolutive retraçant PD-1 sur des millions d'années, les scientifiques de l'UC San Diego et leurs collègues de l'Académie chinoise des sciences ont découvert que PD-1 dans la souris est nettement plus faible que la version humaine.
L'étude, dirigée par le scientifique adjoint du projet Takeya Masubuchi, a révélé plusieurs caractéristiques du PD-1 jusqu'alors inconnues, notamment un « motif » : ; une séquence spécifique d'acides aminés – ; c'est très différent chez les rongeurs et les humains.
Nos travaux révèlent des caractéristiques inattendues spécifiques à l'espèce de PD-1, avec des implications pour le développement de meilleurs modèles précliniques pour PD-1. Nous avons trouvé un motif dans PD-1 qui est présent chez la plupart des mammifères, y compris les humains, mais qui est étonnamment absent chez les rongeurs, ce qui rend le PD-1 particulièrement plus faible.
Enfu Hui, Professeur agrégé, École des sciences biologiques, Département de biologie cellulaire et développementale et auteur principal de l'article
Les résultats de l'étude sont publiés le 3 janvier 2025 dans la revue Immunologie scientifique.
« Bien que de nombreuses protéines chez la souris et chez l'homme aient des séquences similaires, les récepteurs du système immunitaire présentent souvent de plus grandes différences », a déclaré Masubuchi. « Notre étude montre que ces différences de séquence peuvent conduire à des variations fonctionnelles des récepteurs des points de contrôle immunitaires selon les espèces. »
Poursuivant leur analyse, les chercheurs ont vérifié le choc de l'humanisation PD-1 chez la souris – ; remplacement du PD-1 de la souris par la version humaine – ; par l'intermédiaire du laboratoire du professeur Jack Bui, co-auteur principal, du département de pathologie. Ils ont découvert que l’humanisation du PD-1 perturbait la capacité des cellules immunitaires (cellules T) à combattre les tumeurs.
« Cette étude montre qu'à mesure que la science progresse, nous devons avoir une compréhension rigoureuse des systèmes modèles que nous utilisons pour développer des médicaments », a déclaré Bui. « Découvrir que les rongeurs pourraient être des valeurs aberrantes en termes d'activité PD-1 nous oblige à repenser la manière de déployer des médicaments chez l'homme. Si nous avons testé des médicaments sur des rongeurs et qu'ils sont vraiment aberrants, nous pourrions avoir besoin de meilleurs systèmes modèles. »
Pour retracer les différences entre les humains et les rongeurs PD-1 au fil du temps, les chercheurs ont collaboré avec le professeur Zhengting Zou, co-auteur principal, et ses collègues de l'Académie chinoise des sciences. Ils ont découvert des preuves d'une baisse majeure de l'activité des rongeurs ancestraux PD-1 il y a environ 66 millions d'années après l'extinction massive du Crétacé-Paléogène (K-Pg), qui a anéanti les dinosaures (non aviaires). L’analyse a montré que le rongeur PD-1 est particulièrement faible parmi tous les vertébrés. Cet affaiblissement peut être attribué à des adaptations écologiques particulières visant à échapper aux effets d'agents pathogènes spécifiques aux rongeurs.
« Les ancêtres des rongeurs ont survécu à l'extinction, mais leurs activités de récepteurs immunitaires ou leur paysage pourraient avoir été modifiés en raison de leur adaptation à de nouveaux défis environnementaux », a déclaré Hui.
Les futures études évalueront l’impact du PD-1 sur l’activité anti-tumorale des cellules T dans un contexte humanisé pour différents types de tumeurs.
