Des chercheurs ont identifié pour la première fois des « marqueurs moléculaires » associés à la dégénérescence – des changements observables dans les cellules et leurs réseaux de régulation des gènes – qui sont communs à plusieurs formes de démence qui affectent différentes régions du cerveau. Fait important, la recherche menée par l'UCLA, publiée dans la revue Celluleont également identifié des marqueurs spécifiques à différentes formes de démence, et les résultats combinés représentent un changement de paradigme potentiel dans la recherche des causes, des traitements et des remèdes.
« Ces travaux apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de la neurodégénérescence et identifient de nouvelles voies candidates pour le développement de thérapies », a déclaré l'auteur principal et correspondant Daniel Geschwind, MD, PhD, professeur de génétique humaine, de neurologie et de psychiatrie à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et directeur de l'Institute for Precision Health à UCLA Health.
Les études précédentes se sont concentrées sur un seul trouble à la fois. Appelées études cas-témoins, elles ont comparé des cellules « malades » à des cellules normales et se sont souvent concentrées sur une seule région du cerveau. Mais dans cette recherche, les scientifiques ont également examiné les changements moléculaires dans trois formes différentes de démence qui peuvent impliquer une « pathologie tau », l'accumulation de protéines tau anormales dans des régions vulnérables qui diffèrent selon les troubles.
Ils ont réalisé une analyse génomique unicellulaire sur plus d'un million de cellules pour identifier des marqueurs moléculaires distincts et communs dans trois pathologies apparentées : la maladie d'Alzheimer, la démence frontotemporale (DFT) et la paralysie supranucléaire progressive (PSP). En plus de valider les changements observés précédemment dans la maladie d'Alzheimer, ils ont identifié des dizaines de types de cellules dont les changements sont communs à plusieurs démences et plusieurs types de cellules dont les changements dans la maladie étaient spécifiques à un seul trouble, dont beaucoup n'avaient pas été identifiés auparavant.
« Des conditions différentes ont des schémas de dégénérescence différents. Nous avons estimé que la comparaison entre les cas de différents troubles, en plus de la comparaison cas-témoins typique, serait utile pour identifier les composants communs de la neurodégénérescence et pour comprendre les changements spécifiques au type de cellules qui sous-tendent toutes ces conditions », a déclaré Geschwind, ajoutant que la plupart des études ne portent que sur une seule région du cerveau – généralement le lobe frontal.
Dans la démence et les maladies neurodégénératives en général, des régions et des cellules cérébrales spécifiques sont plus vulnérables dans chaque maladie. C'est ce qui conduit aux différents symptômes et signes selon les troubles. La vulnérabilité régionale étant une caractéristique essentielle des troubles, nous avons pensé qu'étudier plus d'une région donnerait de nouvelles perspectives, et ce fut le cas. En plus d'identifier des marqueurs moléculaires communs et distincts, nous avons montré comment le risque génétique est lié à ces voies spécifiques à la maladie qui sont altérées dans le cerveau.
Daniel Geschwind, MD, PhD, professeur de génétique humaine, de neurologie et de psychiatrie à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et directeur de l'Institute for Precision Health de l'UCLA Health
En utilisant cette conception d’étude, les chercheurs ont découvert quatre gènes qui marquaient les neurones vulnérables dans les trois troubles, mettant en évidence des voies qui pourraient être utilisées pour développer de nouvelles approches thérapeutiques.
La première auteure, Jessica Rexach, MD, PhD, professeure adjointe en neurologie et en génétique neurocomportementale à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, a déclaré que ce travail a « profondément changé » sa perspective sur les mécanismes sous-jacents à la susceptibilité aux maladies.
« Il est remarquable et émouvant d’avoir identifié plusieurs différences moléculaires distinctes qui distinguent les cellules des individus atteints d’une forme de démence de celles atteintes de maladies étroitement apparentées. Bien que ces différences spécifiques à une maladie fassent partie de la minorité des changements observés dans les cerveaux malades, elles sont fortement liées à l’hérédité. Cette découverte surprenante ouvre de nouvelles perspectives pour comprendre pourquoi et comment certains gènes influencent le risque de développer une maladie cérébrale plutôt qu’une autre maladie étroitement apparentée. »
Ensemble, la maladie d'Alzheimer, la démence fronto-faciale et la PSP touchent plus de 28 millions de personnes dans le monde. Bien que la maladie d'Alzheimer ait été largement étudiée, il n'existe aucun remède et les médicaments approuvés existants ne font que ralentir la progression de la maladie. Il existe peu d'essais cliniques disponibles pour la démence fronto-faciale et la PSP.
« Nous avons créé une vaste base de données qui ouvre la voie à l’identification et à l’exploration de nouveaux candidats thérapeutiques pour les démences neurodégénératives », a déclaré Rexach. « Nous avons identifié des molécules spécifiques qui peuvent désormais être avancées comme de nouveaux régulateurs potentiels de la maladie dans des systèmes expérimentaux – ce qui est important, en nous appuyant sur des données primaires sur les maladies humaines. De plus, nous avons découvert des phénomènes conceptuels inattendus qui pourraient expliquer pourquoi certaines cellules présentent plus de résilience ou de vulnérabilité à la maladie, et nous sommes impatients d’étudier ces résultats plus en détail. »
Les chercheurs :
- Des changements uniques spécifiques à la maladie d'Alzheimer ont été identifiés et plusieurs résultats observés dans la maladie d'Alzheimer ont également été observés dans d'autres troubles, identifiant ainsi des cibles pour le développement thérapeutique.
- Nous avons découvert que les « programmes de résilience cellulaire » – mécanismes moléculaires qui soutiennent les cellules en réponse aux blessures – s’activaient ou échouaient différemment, en comparant les mêmes types de cellules à travers les troubles.
- Nous avons été surpris de découvrir que chacun des trois troubles présentait des changements dans les cellules du cortex visuel primaire, la zone du cerveau qui traite les informations visuelles et que l’on pensait insensible à la démence. Dans le cas de la PSP, cette découverte a révélé des changements jusqu’alors inconnus dans les cellules cérébrales appelées astrocytes.
- Des modifications spécifiques de l'expression de certains gènes liés à la protéine tau et d'autres gènes de la PSP ont été identifiées. Ces modifications semblent être en corrélation avec le schéma unique de dégénérescence des cellules cérébrales observé dans la PSP.
Les auteurs, qui vont ensuite entamer des expériences pour valider la nature causale de leurs résultats, prévoient que l’étude inspirera des recherches similaires sur plusieurs troubles.
« Ces données montrent que les gènes à risque connus agissent dans des états neuronaux et gliaux spécifiques ou dans des types de cellules qui diffèrent selon les troubles apparentés. De plus, les états pathologiques associés de manière causale peuvent être limités à des types et régions de cellules spécifiques », a déclaré le Dr Cellule L'article conclut : « Cela souligne l'importance d'examiner plusieurs régions du cerveau pour comprendre les voies causales des maladies au niveau cellulaire, ce qui, selon nous, fournit une image plus claire des aspects communs et spécifiques à la maladie de la résilience et de la vulnérabilité pour éclairer la feuille de route thérapeutique. »
