Pour former un cancer, les cellules doivent accumuler des mutations oncogènes qui confèrent des propriétés initiatrices de tumeur. Cependant, des preuves récentes ont montré que les mutations oncogènes se produisent à une fréquence étonnamment élevée dans les tissus normaux, ce qui suggère que les mutations à elles seules ne suffisent pas à provoquer la formation d’un cancer et que d’autres mécanismes devraient favoriser ou empêcher les cellules exprimant l’oncogène de progresser vers des tumeurs invasives.
Dans une étude publiée dans Nature, des chercheurs dirigés par le Pr Cédric Blanpain, MD/PhD, chercheur à l’Institut de recherche WEL, directeur du Laboratoire de cellules souches et de cancer et professeur à l’Université Libre de Bruxelles, ont découvert les mécanismes qui freinent les phénomènes oncogènes. exprimant des cellules pour donner naissance à des tumeurs invasives.
En utilisant des approches multidisciplinaires combinant le traçage de la lignée, l’analyse clonale chez des animaux vivants par microscopie intravitale, le séquençage de cellules uniques et des expériences fonctionnelles, Nordin Bansaccal et ses collègues ont étudié la capacité des cellules exprimant des oncogènes dans différentes zones cutanées à développer un carcinome basocellulaire (CBC), le cancer le plus fréquent chez l’homme à une résolution unicellulaire.
L’analyse des cellules exprimant l’oncogène au fil du temps dans la peau de l’oreille et du dos révèle un résultat très différent. Dans l’oreille, les cellules exprimant l’oncogène se développent latéralement au cours du premier mois, puis se développent verticalement et envahissent le derme sous-jacent, donnant lieu à l’apparition typique d’un CBC invasif. Fait intéressant, et en contraste frappant avec l’oreille, dans la peau arrière, les cellules exprimant l’oncogène se développent latéralement et ne sont pas capables d’envahir le derme, mais continuent à se développer latéralement sans donner lieu à la formation de tumeurs. Ces données démontrent que l’incapacité de l’épiderme de la peau du dos à donner naissance à des tumeurs cutanées n’est pas liée à l’incapacité des cellules ciblées par l’oncogène à se diviser et à se développer, mais plutôt à la conséquence de leur incapacité à passer d’une expansion latérale à une invasion verticale.
À mesure que les clones mutés se développent au fil du temps, ils doivent rivaliser pour l’espace avec leurs cellules voisines normales. Dans l’épiderme de l’oreille, mais pas dans la peau du dos, il existe une forte contrainte mécanique à la frontière entre les cellules ciblées par les oncogènes et les cellules normales qui freinent l’expansion latérale et favorisent la croissance verticale. Plusieurs mécanismes de compétition cellulaire ont été décrits, notamment l’induction de la mort cellulaire ou la différenciation terminale. Bansaccal et ses collègues ont découvert que les cellules exprimant l’oncogène présentent différentes capacités à rivaliser avec les cellules normales en fonction de leur emplacement dans le corps. « Comme on pensait que la compétition cellulaire était essentielle à la formation de tumeurs, il était vraiment surprenant de constater que les cellules exprimant l’oncogène dans la peau du dos sont beaucoup plus efficaces pour induire la compétition cellulaire que l’épiderme de l’oreille et expliquer pourquoi les cellules exprimant l’oncogène peuvent » se développer horizontalement dans la peau du dos sans nécessairement être associé à une invasion tumorale. Nos découvertes selon lesquelles la compétition cellulaire induite par l’oncogène ne conduit pas nécessairement à l’initiation d’une tumeur peuvent expliquer pourquoi des cellules mutées par un oncogène peuvent être trouvées dans les tissus humains normaux sans aucun signe de cancer » explique Nordin Bansaccal, le premier auteur de l’article.
L’analyse moléculaire unicellulaire a montré que les cellules de la peau du dos et de l’oreille sont très similaires dans des conditions normales. Cependant, suite à l’expression d’un oncogène, les cellules de l’oreille, mais pas de la peau du dos, subissent une profonde reprogrammation vers un état embryonnaire. Comme les cellules étaient très similaires avant l’expression de l’oncogène, l’équipe a étudié si les mécanismes qui limitent le développement de la tumeur sont liés à l’environnement extracellulaire. Ils ont constaté que la composition de la matrice extracellulaire sous-jacente était très différente dans les parties sensibles et résistantes de la peau. Les parties de la peau résistantes à l’initiation tumorale présentent un réseau de collagène abondant et plus épais associé à une augmentation de la rigidité de la matrice extracellulaire sous-jacente.
En diminuant de manière enzymatique la densité du collagène, Bansaccal et ses collègues démontrent que l’abondance du collagène était un facteur clé pour limiter l’invasion et la formation de tumeurs dans la peau du dos. Le vieillissement et l’exposition aux UV sont également associés à une diminution de la densité du collagène dans la peau. Il est intéressant de noter que l’expression d’oncogènes chez des souris âgées ou après une exposition aux UV conduit à la formation de tumeurs cutanées dans la peau du dos, démontrant que le niveau d’expression du collagène dicte la compétence pour l’initiation des tumeurs cutanées.
Notre étude démontre que la composition de l’environnement extracellulaire régule la compétence régionale à subir l’initiation et l’invasion d’une tumeur. Nos données sont pertinentes pour comprendre la formation du cancer de la peau humaine, car le CBC provient préférentiellement de certaines zones du corps telles que l’oreille et le nez qui présentent une abondance de collagène différente. L’exposition chronique au soleil est l’un des facteurs de risque les plus importants pour la formation du CBC et le CBC est préférentiellement se développe chez les humains âgés. Les futures études seront importantes pour identifier dans d’autres tissus les facteurs qui favorisent ou limitent la formation de tumeurs, conduisant éventuellement à de nouvelles stratégies de prévention pour diminuer la formation de cancer.
Cédric Blanpain, directeur de l’étude
Ce travail a été rendu possible grâce au soutien du FNRS, de TELEVIE, de WELBIO, de la Fondation Contre le Cancer, de la Fondation Julie et Françoise Drion, de la Fondation ULB, du Fond Erasme et du Conseil Européen de la Recherche (ERC).
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