Une récente Communications naturelles l’étude détermine le rôle de la cytoglobine (cygb2) dans la régulation de la motilité des cils.
Étude: La cytoglobine régule la motilité des cils et la latéralité des organes dépendant du NO au cours du développement. Crédit d’image : Nathan Devry/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Cygb est une protéine de globine contenant un hème qui n’est pas impliquée dans le transport ou le stockage de l’oxygène, contrairement à ses parents pentacoordonnés, la myoglobine et l’hémoglobine. Néanmoins, Cygb contient un fragment hème hexacoordonné, qui est exprimé à une faible concentration.
Cygb est une hémoprotéine régulée par redox avec une affinité fer-histidine accrue en raison de l’oxydation séquentielle de deux cystéines de surface. Cela augmente la possibilité de poche hème pour la liaison du ligand et la réduction des nitrites.
La fonction principale du Cygb est de réguler le métabolisme de l’oxyde nitrique (NO) en fonction de son statut redox. La conversion du nitrite réduit en NO bioactif se produit par des réactions de transfert d’électrons et de protons via un hème désoxygéné réduit.
Ce mécanisme facilite la réaction entre l’hème lié à l’oxygène et le NO pour oxyder le NO en nitrate inerte. Ainsi, Cygb participe à l’homéostasie du NO dépendant de l’oxygène.
Des modèles knock-out chez la souris ont montré que Cygb régule la fonction vasculaire par NO désoxygénation. Ces études ont également mis en évidence le rôle du Cygb dans la protection des cellules contre la toxicité des superoxydes.
Le cytochrome bL’enzyme 5 réductase réduit le Cygb ferrique oxydé, ce qui est essentiel pour maintenir des niveaux réduits de Cygb dans les cellules et contrôler le transfert d’électrons. Les souris âgées atteintes de Cygb knock-out présentent diverses anomalies organiques, notamment des kystes rénaux, une hypertrophie cardiaque, un lymphome et une fibrose hépatique. Ces souris présentaient également une diminution de la pression artérielle moyenne liée à une réduction du métabolisme du NO.
Bien que plusieurs études aient décrit les différents rôles physiologiques du Cygb, il est impératif de comprendre sa fonction précise dans le développement des organes.
À propos de l’étude
La présente étude a étudié la fonction de Cygb en utilisant la mutagenèse dirigée par CRISPR/Cas9 chez le poisson zèbre (Danio Rério) modèle. L’édition du génome CRISPR-Cas9 a été utilisée pour la suppression génomique du premier exon des poissons zèbres cygb2 et cygb1.
Les sites cibles précis ont été sélectionnés à l’aide d’un outil logiciel en ligne. Des stratégies d’inactivation de Morpholino (MO) ont été utilisées pour annuler la traduction de Cygb2.
Résultats de l’étude
La suppression génétique de cygb2 chez le poisson zèbre s’est avérée responsable de défauts de latéralité cardiaque et gastro-intestinale. Une délétion similaire chez l’homme a été associée à des défauts dans les cils mobiles des voies respiratoires et à de faibles niveaux nasaux de NO.
Cygb2 co-localise avec les cils et la NO synthase (NOS) Nos2b dans la vésicule de Kupffer (KV) du poisson zèbre. De plus, des altérations de la structure et de la fonction des cils ont été observées chez les mutants cygb2 en raison d’un écoulement de fluide perturbé dans le KV.
Les niveaux de NO et de nitrite ont diminué chez les souris knock-out Cygb2. Une fonction ciliaire anormale et une latéralité des organes ont été observées à la suite d’une déplétion en nos2b et gucy1a. Nos2b est l’une des isoformes de la NOS, tandis que gucy1a est l’homologue canonique de la guanylate cyclase soluble (sGC) du récepteur NO chez le poisson.
La fonction des cils a été restaurée en exposant des embryons mutants cygb2 à des stimulateurs nos2b et sGC surexprimés. Conformément aux rapports précédents, la présente étude a révélé qu’un axe de signalisation Cygb-NOS-NO-sGC-cGMP régule la fonction et la structure des cils.
Cette observation concorde également avec des études antérieures qui ont révélé que l’inactivation de Cygb entraînait une altération de la structure des cils épithéliaux des voies respiratoires de la souris et une diminution de la production de NO. Pris ensemble, le cygb semble jouer un rôle essentiel dans la ciliogenèse normale et la signalisation NO spécifique à un stade.
Cygb semble être un régulateur positif en amont de la fonction ciliaire grâce à la stimulation de NOS-NO-sGC-cGMP. Il est possible que la mutation primaire des gènes ciliaires soit liée à une régulation positive compensatoire de la voie CYGB-NOS-NO-sGC.
Des études antérieures ont déterminé que tous les éléments vitaux de la voie de signalisation du NO sont situés dans un « métabolon » ciliaire, spécifiquement à la surface des cellules apicales à la base des cils. L’étude actuelle a indiqué qu’un faible NO expiré dans la dyskinésie ciliaire primitive (PCD) pourrait être un biomarqueur de la maladie.
Un mécanisme indirect a été découvert dans lequel Cygb a amélioré l’apport d’oxygène à la NOS en réagissant et en stimulant la formation de NO dépendante de la NOS provenant de l’oxydation de la L-arginine. Cygb peut également utiliser la NOS comme réductase pour aider à la génération de NO à partir du nitrite. Pour une production correcte de NO et un bon fonctionnement des cils, la présence simultanée de Cygb2 et de Nos2b est requise.
Conclusions
Cygb est crucial à la fois pour la fonction des cils de signalisation du NO pendant le développement ainsi que pour la configuration correcte gauche-droite. Prises ensemble, la présente étude a mis en évidence que le cygb, le NOS, le NO et le sGC jouent un rôle important dans la régulation de la fonction ciliaire. Des recherches futures pourraient exploiter la cible thérapeutique de la voie de signalisation Cygb-NOS-NO-sGC-cGMP pour les ciliopathies.
