Un changement génétique ou une variante d'un gène appelé SCN2A est une cause connue de convulsions infantiles, de troubles du spectre autistique et de déficience intellectuelle, ainsi que d'un large éventail d'autres déficiences modérées à profondes en matière de mobilité, de communication, d'alimentation et de vision.
La gravité de ces troubles peut varier considérablement d’une personne à l’autre, mais on sait peu de choses sur ce qui se passe au niveau de la protéine SCN2A pour provoquer ces différences.
Une nouvelle étude de Northwestern Medicine aide à expliquer comment les modifications du gène SCN2A affectent le développement ou non d'un enfant autiste ou épileptique, l'âge auquel les crises commencent pour les personnes épileptiques et la gravité des autres déficiences de l'enfant.
L'étude a été publiée le 24 avril dans Cerveauune revue de premier plan en neurologie.
Ces résultats aideront à mieux identifier les patients les plus appropriés pour les essais cliniques de nouvelles thérapies de précision, y compris celles ciblant le gène SCN2A lui-même.
Analyser les canaux sodiques
L'étude représente une collaboration entre un laboratoire universitaire de Northwestern et la Fondation FamilieSCN2A, un groupe de défense des maladies rares dirigé par des parents. L'étude de préparation aux essais cliniques SCN2A (SCN2A-CTRS) a recruté 81 familles du monde entier et collecté des données et des informations cliniques détaillées pour identifier leurs variantes SCN2A. L'âge médian était de 5,4 ans. Le participant le plus jeune avait 1 mois et le plus âgé 29 ans.
L'équipe du Nord-Ouest a analysé en profondeur les effets fonctionnels de chaque variante SCN2A sur les canaux sodiques – ; de minuscules portes dans les membranes des cellules nerveuses qui contrôlent le flux d’ions sodium dans la cellule et aident les neurones du cerveau à fonctionner correctement. Les variantes du gène SCN2A modifient le fonctionnement du canal sodium. Selon la variante individuelle, le canal peut être hyperactif (les ions sodium circulent plus librement) ou complètement inactif (le canal ne fonctionne pas du tout). Il existe des variantes qui font fonctionner le canal de manière plus complexe.
L'étude a révélé un spectre d'effets des variantes de SCN2A sur la fonction des canaux sodiques, depuis les canaux hyperactifs jusqu'aux canaux complètement inactifs. Il est important de noter que l'état clinique de l'enfant variait en fonction de l'impact fonctionnel sur le canal. Les canaux hyperactifs étaient généralement associés à l’apparition de crises au cours de la première semaine de vie. Une fonction des canaux plus altérée était plus fréquente lorsque l'âge du début des crises était plus élevé. En fait, presque toutes les personnes sans crises avaient des canaux sodiques complètement inactifs.
La gravité d'autres caractéristiques liées à la maladie a également suivi ce gradient, les personnes les plus gravement atteintes (incapables de marcher, de communiquer, de manger, d'utiliser leurs mains), ayant le plus jeune âge au début des crises et présentant des canaux hyperactifs. À mesure que l’âge au début des crises augmentait et que les canaux devenaient moins actifs, les déficiences neurologiques graves chez l’enfant avaient tendance à être moins graves.
Nous savions auparavant que les modifications génétiques du gène SCN2A étaient associées à des convulsions commençant dès la période néonatale et jusqu'au cours des premières années de la vie. Nous avions une compréhension trop simpliste de ces associations.
Notre nouvelle étude clarifie la relation entre les conséquences fonctionnelles des mutations de SCN2A, le phénotype primaire (autisme versus épilepsie et âge au début des crises chez les épileptiques) et la gravité globale des déficiences de l'enfant (mobilité, etc.). »
Dr Alfred George, auteur co-correspondant, chaire de pharmacologie à la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University
Les résultats remettent en question la compréhension générale
Il existe une compréhension répandue parmi les scientifiques selon laquelle les crises précoces sont associées uniquement à des canaux sodiques hyperactifs et que les canaux sous-actifs ou inactifs sont associés à l'autisme, a déclaré George. Cependant, c'est plus compliqué, et les enfants avec un début précoce – ; dans les trois premiers mois mais après la période néonatale immédiate – ; n'ont pas de canaux hyperactifs.
« C'est important car les nouveaux médicaments de précision les mieux adaptés aux variantes hyperactives de SCN2A pourraient être nocifs pour ceux qui ont des variantes sous-actives ou inactives », a déclaré George. « Se fier uniquement à l'âge du début des crises comme critère d'inscription aux essais cliniques risque d'inclure des patients inappropriés. »
Le Dr Anne Berg, professeur adjoint de neurologie à Feinberg, chercheur principal du SCN2A-CTRS et co-auteur de l'étude, a souligné qu'« à l'ère de la médecine de précision pour les maladies génétiques rares, cette collaboration entre une fondation familiale et un grand Le projet financé par le NIH est un exemple des nouveaux partenariats nécessaires et de plus en plus développés pour fournir des réponses rapides aux questions critiques et jeter les bases d'un développement réussi de médicaments pour les troubles neurodéveloppementaux graves tels que ceux associés à SCN2A.
Le CTRS a été piloté par les acteurs de la communauté des patients et représente précisément le type d'efforts encouragés par le récent programme d'orientation sur le développement de médicaments axé sur le patient de la Food and Drug Administration des États-Unis, qui lui-même répondait à un mandat du 21st Century Cures Act, a déclaré Berg. .
Christopher Thompson, professeur adjoint de recherche en pharmacologie à Feinberg, est co-premier auteur de l'étude.
