De nouvelles découvertes révèlent comment les virus contemporains de la grippe aviaire H5N1 s'adaptent pour supprimer les réponses immunitaires humaines, conduisant à une maladie plus bénigne, mais soulignant l'importance d'une surveillance vigilante des risques futurs.
Expédition : Comparaison de la réplication du virus de la grippe aviaire A(H5N1) hautement pathogène contemporaine et historique dans les organoïdes pulmonaires humains. Crédit image : Crédit : NIAID et CDC
Dans une étude récente publiée dans la revue Maladies infectieuses émergentesles chercheurs ont comparé la réplication virale et les réponses immunitaires dans des organoïdes pulmonaires humains (hLO) infectés par des virus de la grippe aviaire A hautement pathogènes (IAHP) du sous-type H5N1.
En Amérique du Nord, les virus HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b circulent chez les espèces aviaires depuis 2021 et ont également été détectés chez des espèces de mammifères, y compris des hôtes inhabituels comme les bovins laitiers domestiques.
En 2024, le virus HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b a été détecté chez des bovins, qui s'est propagé aux troupeaux de 16 États des États-Unis (É.-U.). La gamme élargie d’hôtes et la transmission des virus du clade 2.3.4.4b ont soulevé de graves inquiétudes quant à leur propagation aux humains.
Au 6 janvier 2025, 66 cas d'infection par le virus HPAI H5N1 avaient été confirmés aux États-Unis, dont beaucoup étaient liés à une exposition à des bovins. Néanmoins, de récentes épidémies ont conduit à la détection de cas humains liés à la volaille.
De plus, un virus isolé chez un ouvrier d'une ferme laitière au Texas était étroitement lié aux virus bovins, ce qui suggère qu'il s'agissait probablement d'une conséquence d'une transmission directe de la vache à l'homme. Les symptômes signalés pour ces cas allaient d'une maladie respiratoire légère à la conjonctivite, et un seul décès a été enregistré, un contraste frappant avec le taux de mortalité de 50 % associé aux infections historiques par l'IAHP H5N1.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué la réplication virale, les réponses immunitaires et la survie cellulaire dans l’épithélium alvéolaire humain infecté par les virus HPAI H5N1 historiques et contemporains.
Premièrement, des cellules alvéolaires de type 2 (AT2) provenant de hLO dérivées de cellules souches adultes et d'organoïdes pulmonaires humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (ihLO) ont été infectées par trois isolats d'HPAI H5N1.
Ceux-ci comprenaient des isolats contemporains provenant de bovins (A/bovine/Ohio/B24OSU-342/2024) et d'humains (A/Texas/37/2024), ainsi qu'un isolat humain historique (A/Vietnam/1203/2004) provenant d'un cas mortel en 2004.
L'équipe a constaté que l'isolat historique reproduisait des titres plus élevés en hLO et ihLO par rapport aux isolats de bovins. Cependant, l'isolat humain du Texas a montré une capacité de réplication améliorée par rapport à l'isolat de bovins, probablement en raison de la présence de la mutation PB2 E627K, qui a été associée à une réplication accrue chez les hôtes mammifères.
Ensuite, l’équipe a quantifié la mort cellulaire dans les organoïdes pulmonaires. Les organoïdes infectés par l’isolat historique ont connu une mort cellulaire plus précoce ; l'infection par les autres isolats a également provoqué la mort cellulaire, mais les trois isolats ont présenté des niveaux similaires de mort cellulaire 96 heures après l'inoculation, ce qui suggère que des facteurs extrinsèques pourraient régir la pathogénicité in vivo.
En outre, ils ont quantifié l'induction de gènes (ISG) stimulés par l'interféron (IFN), tels que ISG15 et ISG20, et de cytokines pro-inflammatoires : IFN-β, facteur de nécrose tumorale (TNF) -α, interleukine 6 (IL-6) et IL-1β.
L'induction ISG la plus élevée a été détectée dans les organoïdes infectés par l'isolat historique, qui était la plus prononcée dans les hLO. En revanche, les isolats contemporains semblaient supprimer les réponses ISG, en particulier dans les hLO, malgré une réplication virale détectable. Cette suppression des réponses ISG dans les hLO suggère une adaptation des isolats contemporains pour contrecarrer le système interféron humain.
Les cytokines pro-inflammatoires présentaient des schémas distincts : les ihLO infectées par des isolats contemporains et les hLO infectées par le bovin ou l'isolat historique présentaient l'induction la plus forte. Ces différences dans l’activation immunitaire peuvent expliquer en partie la réduction de la gravité de la maladie observée dans les infections contemporaines.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a étudié la réplication virale, les réponses immunitaires et la survie cellulaire dans l’épithélium alvéolaire humain infecté par des isolats du virus HPAI H5N1.
Les isolats viraux contemporains ont montré une réplication réduite dans les organoïdes pulmonaires par rapport à l'isolat historique, expliquant de manière plausible pourquoi les récents cas de grippe humaine avec des virus du clade 2.3.4.4b ont entraîné une maladie bénigne.
De plus, la capacité des isolats contemporains à contrecarrer le système IFN humain peut contribuer à réduire la gravité de la maladie observée avec les virus du clade 2.3.4.4b. L’isolat historique a provoqué une induction ISG considérablement plus élevée, alors que les isolats contemporains ont provoqué une induction réduite malgré une réplication virale détectable.
Dans l’ensemble, les virus IAHP H5N1 clade 2.3.4.4b qui circulent actuellement chez les bovins et d’autres mammifères semblent provoquer des maladies moins graves chez les humains que les virus IAHP historiques ; cependant, ils doivent être surveillés en permanence pour détecter tout changement ayant un impact sur leur transmission et leur pathogénicité.
Aperçu chronologique des foyers mondiaux importants d’IAHP
1878 : Première description de la grippe aviaire comme « peste aviaire » dans le nord de l'Italie, identifiée comme une maladie contagieuse provoquant une mortalité élevée chez les volailles.
1959 : Première épidémie connue de H5N1 en Écosse, touchant des poulets.
1997 : Le H5N1 infecte l'homme pour la première fois à Hong Kong, entraînant 18 infections et 6 décès ; environ 1,3 million de poulets sont abattus pour contrôler l'épidémie.
2003 : Réémergence du H5N1 chez l'homme, avec des cas signalés en Chine et des épidémies généralisées chez la volaille dans plusieurs pays asiatiques.
2004 : Le H5N1 se propage à d'autres pays asiatiques, entraînant d'importantes épidémies chez les volailles et des infections humaines, avec des cas notables au Vietnam et en Thaïlande.
2005 : Le H5N1 a été détecté chez des oiseaux migrateurs au lac Qinghai, en Chine ; le virus s'est propagé en Europe, au Moyen-Orient et en Afrique par la migration des oiseaux.
2006 : Le H5N1 atteint l’Inde, l’Afrique du Nord et l’Europe, provoquant des épidémies parmi les populations d’oiseaux sauvages et de volailles domestiques.
2007 : D'importantes épidémies de H5N1 surviennent dans des pays comme le Japon, le Royaume-Uni et l'Arabie Saoudite, affectant à la fois la volaille et les oiseaux sauvages.
2008-2019 : Plusieurs foyers d'IAHP dans le monde, avec divers sous-types (par exemple H5N8, H7N9) provoquant des infections chez les oiseaux et des cas humains sporadiques, en particulier en Asie.
2020-2024 : Le clade 2.3.4.4b du H5N1 devient prédominant, provoquant des épidémies généralisées chez les oiseaux sauvages et la volaille en Asie, en Europe, en Afrique et dans les Amériques ; les cas humains restent rares mais sont étroitement surveillés.
