Une étude récente menée par des chercheurs américains montre comment la variante 501Y.V2 du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), caractérisée par plusieurs mutations, est capable d’échapper à la neutralisation par l’actuel anti-SRAS-CoV- 2 anticorps et potentiellement réinfecter les individus convalescents COVID-19. Le document est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de pré-impression.
Comme de nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 émergent et déplacent par la suite les virus de la première vague, il est essentiel non seulement d’évaluer leur transmissibilité et leur virulence relatives à l’origine de la maladie à coronavirus (COVID-19), mais également leur propension à échapper à la neutralisation des anticorps.
Les variantes présentant des mutations susceptibles d’affecter l’interaction du domaine de liaison au récepteur de pointe virale (S RBD) avec le récepteur viral sur les cellules hôtes, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), qui fournit un point d’entrée pour le coronavirus, présentent un intérêt majeur.
Les variantes avec une plus grande affinité de liaison pour ACE2 sont susceptibles de se propager davantage. En outre, la transmissibilité est liée à la mortalité, car une augmentation inévitable des taux d’infection causée par les nouvelles variantes entraînera une augmentation du nombre de maladies et de décès.
Cependant, ces terribles répercussions d’infections plus rapides et plus répandues peuvent également être aggravées par une perte d’efficacité des traitements et vaccins à base d’anticorps actuellement disponibles et par une diminution de l’immunité protectrice chez les personnes précédemment infectées par un virus de la «première vague».
Afin d’améliorer notre compréhension des risques posés par des mutations individuelles ou combinées dans ces variantes de la « seconde vague », un groupe de recherche de la société ImmunityBio en Californie a mené une analyse informatique des interactions du S RBD avec l’ACE2 humaine.
La substitution K484 dans le nouveau variant sud-africain augmente l’affinité du domaine de liaison au récepteur de pointe (S RBD) pour ACE2. (a, b) Les positions des substitutions E484K (rouge), K417N (cyan) et N501K (violet) à l’interface de l’interface 501Y.V2 variante S RBD – hACE2 sont indiquées. Les résidus hACE2 les plus proches des résidus RBD mutés sont rendus sous forme de bâtonnets minces. La mutation E484K est située dans une région de boucle très flexible de l’interface, K417N dans une région avec une probabilité de contact plus faible et N501K à un deuxième point de contact de haute affinité. (c) La plage de mouvement disponible pour la boucle contenant le résidu 484 est représentée par PCA de simulation MD d’une séquence de première onde11,13. (d) La simulation MD réalisée en présence de toutes les 3 substitutions révèle que la région de boucle est étroitement associée (flèche noire) avec hACE2. Une paire d’ions de contact clé est encerclée. (e) Par rapport à K484, lorsque E484 («type sauvage») est présent uniquement avec le variant Y501, la boucle n’est pas aussi étroitement associée (flèche).
Sommaire
In silico méthodes de simulation
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des méthodes de simulation MD à l’échelle de la milliseconde pour étudier les mutations (E484K, K417N et N501Y) à l’interface S RBD-ACE2 dans la variante sud-africaine à propagation rapide 501Y.V2 – et leurs effets sur l’affinité de liaison RBD et conformation de la glycoprotéine de pointe.
Le complexe ACE2 / RBD de type sauvage a été construit à partir de la structure de microscopie cryoélectronique. De plus, dix copies de chaque mutant RBD ont été minimisées, équilibrées et simulées, et la minimisation traitée s’est produite en deux phases.
Enfin, l’analyse en composantes principales (ACP) a été poursuivie en utilisant l’ensemble complet de simulations des systèmes à triple mutant, E484K et N501Y. Les structures de simulation ont été extrapolées sur les vecteurs propres pour chaque système de mutation.
La grande évasion de la neutralisation
L’étude a révélé une plus grande affinité de K484 S RBD pour ACE2 par rapport à E484, ainsi qu’une plus grande probabilité de conformation modifiée par rapport à la structure d’origine. Cela peut en fait représenter des mécanismes par lesquels le nouveau variant viral 501Y.V2 a pu remplacer les souches originales de SARS-CoV-2.
Plus spécifiquement, les mutations E484K et N501Y ont montré une affinité accrue de S RBD pour le récepteur ACE2 humain, tandis que E484K était capable de commuter la charge sur la région de boucle flexible de RBD, entraînant la formation de nouveaux contacts favorables.
L’affinité améliorée susmentionnée est probablement responsable d’une propagation plus rapide de cette variante en raison d’une plus grande transmissibilité, ce qui est l’une des principales raisons pour lesquelles il est important de suivre ces mutations et d’agir en temps opportun.
En outre, l’induction de changements conformationnels est responsable de l’échappement du variant 501Y.V2 (distingué du variant B.1.1.7 UK par la présence de la mutation E484K) de la neutralisation par les anticorps anti-SARS-CoV-2 existants et re -infecter les convalescents COVID-19.
Implications pour la conception ultérieure des vaccins
« Nous pensons que l’approche de simulation MD utilisée ici représente de la même manière un outil à utiliser dans l’arsenal contre la pandémie continue, car elle donne un aperçu de la probabilité que les mutations seules ou en combinaison puissent avoir des effets qui réduisent l’efficacité des thérapies ou vaccins existants », disent les auteurs de cette étude.
«Nous suggérons que les vaccins dont l’efficacité dépend en grande partie des réponses humorales à l’antigène S seulement sont intrinsèquement limités par l’émergence de nouvelles souches et dépendent de fréquentes remodelages», ajoutent-ils.
D’un autre côté, un vaccin qui évoque une réponse vigoureuse des lymphocytes T est beaucoup moins sujet aux changements dus aux mutations croissantes et, par conséquent, fournit une approche meilleure et plus efficace de protection contre cette maladie.
Enfin, le vaccin idéal incorporerait également un deuxième antigène conservé (comme la protéine de nucléocapside du SRAS-CoV-2), qui provoquerait probablement une réponse immunitaire humorale et cellulaire efficace – même lorsqu’il est confronté à un virus en évolution rapide.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
